細支氣管腺瘤2例

烏肖林，張璐璐，鄭玉平，季昌華，周成軍

例1男性，56歲。5個月前體檢發現右肺下葉結節，無明顯咳嗽、咳痰，定期復查期間發現結節增大。無肝炎、結核病史。胸部CT示雙肺紋理增多，肺內見多發小結節影，大者位于右肺下葉背段(im30)，直徑約1 cm，邊緣欠光滑(圖1)。診斷：雙肺多發小結節，右肺下葉結節。

圖1 CT示右肺下葉背段(im30)結節影(紅色箭頭)，直徑約1 cm，邊緣欠光滑

例2女性，60歲。因半個月前出現上胸部及后背部疼痛不適入院，偶伴胸悶、憋喘，無咳嗽、咳痰等。8年前因子宮內膜癌行子宮切除術，無肝炎、結核病史。胸部CT示雙肺紋理增多，左肺下葉外后基底段見片狀高密度影，局部支氣管擴張，鄰近胸膜牽拉，較前未見明顯變化。胸外科會診：左肺下葉占位。給予抗炎治療后未見變化，惡性腫瘤不能除外。

病理檢查眼觀：例1右肺下葉組織一塊，大小9.0 cm×5.5 cm×2.5 cm，切面距臟層胸膜約0.4 cm見一腫物，大小0.8 cm×0.8 cm×0.6 cm，灰黃色，質中，界不清。例2左肺下葉組織一塊，大小6.0 cm×3.0 cm×1.7 cm，切面見一腫物，大小2.5 cm×2.2 cm×1.4 cm，灰紅色，質中，緊鄰胸膜。鏡檢：例1冷凍切片，低倍鏡下腫瘤與周圍組織界限不清，腫瘤細胞沿肺泡壁呈管狀結構排列，無明顯異型性，肺泡間隔顯著增寬。高倍鏡下腫瘤由黏液細胞、纖毛細胞和不明顯的基底細胞構成，纖毛細胞表現為游離緣的皺褶或頂端胞質突。例1石蠟切片與冷凍切片的不同之處：低倍鏡下腫瘤可見相對較清晰的兩層細胞結構，高倍鏡下纖毛細胞纖毛明顯，基底細胞結構較清晰，細胞無異型性，核分裂象罕見(圖2)。例2冷凍切片，低倍鏡下腫瘤與周圍組織界限不清，腫瘤細胞沿肺泡壁排列成不規則的管狀結構，無明顯異型性，肺泡間隔顯著增寬。高倍鏡下腫瘤由柱狀細胞、纖毛細胞和不明顯的基底細胞構成，纖毛細胞隱約可見。例2石蠟切片與冷凍切片的不同之處：低倍鏡下腫瘤可見典型的兩層細胞結構，高倍鏡下纖毛細胞纖毛明顯，基底細胞結構清晰，細胞無異型性，罕見核分裂象。免疫表型：腫瘤細胞TTF-1(+)，基底細胞CK5/6(圖3A)、p40(圖3B)及p63均(+)，Ki-67增殖指數<1%。

病理診斷：細支氣管腺瘤(bronchiolar adenoma, BA)。

討論肺纖毛黏液結節乳頭狀腫瘤(ciliated muconodular papillary tumor, CMPT)是一種少見的肺腫瘤。多數醫師對其缺乏認識，臨床工作中極易誤診。隨著對這些腫瘤的認識不斷提高，近年來報道的病例數量大增。其特征為連續的細支氣管型上皮結節性增生，與傳統的CMPT不同，許多病變僅具有局灶性或缺乏乳頭狀結構，于是Chang等[1]提出了BA的命名。

BA好發于老年人，2016年Lau等[2]報道1例19歲女性患者。患者無性別差異，通常無臨床癥狀，大多數患者通過體檢或機會性篩查時發現，直徑0.4～4.5 cm，與吸煙無明確相關性。多數病例及本組例1在術前的CT復查結果一致，均顯示腫瘤增大[3-4]，影像學特征為肺周圍有規則或不規則邊界的小結節，少數情況下病變可能含有毛玻璃成分[5]，這些患者通常被懷疑為早期肺癌，建議行手術治療。

大部分患者行手術切除，術中行冷凍病理檢查確定腫物性質，本組2例均在術中行冷凍病理檢查，結果均誤診為浸潤性腺癌。Chang等[1]報道的25例BA中9例行術中冷凍病理檢查，診斷結果包括腺癌(n=7)、黏液腺腺瘤(n=1)和CMPT(n=1)，可見術中冷凍病理檢查誤診率極高。由于冷凍組織固定不良，在冷凍切片上識別BA的多個形態特征極其困難。尤其是近端型BA的纖毛顯示通常不清晰，在冷凍病理切片中即使在高倍鏡下也很難觀察和辨認；遠端型BA又不含纖毛，所以更不可能完全依賴纖毛的存在來診斷。因此，冷凍病理切片最可靠的診斷線索是識別連續的基底細胞層，該特征在肺腺癌中不存在。如果在進行冷凍病理檢查過程中懷疑BA病變，需仔細觀察病變中是否有基底細胞，作出正確診斷，避免過度治療。Mikubo等[6]提出，細胞涂片學檢查可協助術中冷凍病理診斷。

BA在行冷凍病理檢查時需與以下幾種疾病鑒別：(1)浸潤性黏液腺癌，尤其是與具有較多黏液細胞的近端型BA的鑒別。兩者均呈沿肺泡壁生長的模式，細胞均比較溫和，無明顯異型性。最為主要的鑒別點是要識別是否存在連續的基底細胞層和纖毛細胞。由于冷凍切片的制片原因，BA中纖毛細胞的纖毛不易察覺，可能表現為游離緣的皺褶或頂端胞質突[7]。黏液腺癌缺乏BA特有的纖毛細胞，可與BA鑒別。(2)乳頭型及微乳頭型腺癌：含有較多乳頭及微乳頭結構的浸潤性腺癌常需要與近端型BA(尤其是經典的CMPT)進行鑒別，腺癌細胞一般具有異型性，BA細胞較溫和，仔細觀察可見兩層細胞結構，并可見不明顯的纖毛細胞。(3)貼壁型及腺泡型腺癌：遠端型BA以沿肺泡壁生長模式為主，有時間質增寬，可見腺癌的腺泡樣結構，在冷凍切片中易將增寬的間質誤認為成癌的間質反應，這時我們應仔細觀察細胞的形態及結構，腺癌細胞一般異型性較明顯，無兩層細胞結構。(4)黏液表皮樣癌：當BA出現鱗狀化生時需與黏液表皮樣癌鑒別，黏液表皮樣癌由三種細胞構成：黏液細胞、表皮樣細胞及中間細胞，無纖毛細胞，可與BA鑒別；黏液表皮樣癌好發于年輕患者，BA好發于老年患者。

BA在石蠟切片中也需與以上幾種浸潤性腺癌鑒別，部分BA主要由立方細胞或矮柱狀細胞構成，缺少明確的纖毛細胞，基底細胞不易觀察，間質增寬較明顯時，需借助免疫組化染色來顯示組織結構和細胞類型，常用的基底細胞標志物包括p40、p63及CK5/6。浸潤性腺癌無兩層細胞結構，細胞有異型性，核分裂易見。還需與不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)[8]鑒別，AAH主要表現病變區域細胞沿肺泡壁單層生長，細胞呈立方、矮拄狀或“鞋釘“樣改變，輕～中度異型性，未見纖毛細胞和黏液細胞，可見雙核細胞。

目前，BA尚無標準的治療方案。根據目前的治療證據，切緣陰性的肺楔形切除術可作為最佳手術方式。在臨床工作中，術中冷凍病理診斷通常較難準確作出BA的診斷，常被誤診為腺癌。因此，在診斷為腺癌或惡性腫瘤不能除外的情況下，我們應選擇肺癌的標準手術方式。不管手術方式如何，目前為止，BA均無復發或轉移的報道[4]。鑒于病例數量有限，隨訪時間短，BA的生物學行為有待觀察。

BA是一種肺結節性腫瘤，常見于中老年人。迄今為止，關于BA的良惡性尚未達到共識，大部分學者視其為一種良性腫瘤，根據目前報道的病例及隨訪結果，作者認為肺局部切除術可能為最佳的手術方式。BA在冷凍病理診斷中存在較大誤診可能，積累相似病例的診斷經驗有助于病理醫師作出正確診斷，并指導外科醫師對手術方式作出正確判斷，提高對該腫瘤的認識，從而避免過度治療。