子宮內膜大細胞神經內分泌癌1例

樊靜華，郭麗娜，霍 真

患者66歲，因絕經后陰道出血入院。彩超示子宮腔低回聲團塊。實驗室檢查示CA-125和CA-199均在正常范圍，MRI示子宮腔內腫瘤性占位，均質性好。遂行全子宮+雙側附件+盆腔淋巴結清掃術。術后行依托泊苷和順鉑聯合化療6個療程，放療12個療程，已隨訪23個月，目前未發現復發及轉移。

病理檢查眼觀：子宮大小9 cm×7 cm×3 cm，子宮腔內見一息肉樣腫物，大小5.7 cm×4 cm×3 cm。腫物侵及深肌層，切面灰白、灰黃色，實性，質稍硬(圖1)。鏡檢：腫瘤細胞呈巢狀及菊形團樣結構，部分片狀生長，伴片狀壞死(圖2)。細胞中等大小，圓形或多邊形，細胞質中等至豐富，呈嗜酸性，核圓形或卵圓形，染色質空泡狀，部分可見核仁(圖3)，核分裂象>20個/10 HPF。免疫表型：CK(AE1/AE3)、CK7、vimentin、EMA、ER、PR均陽性，CgA彌漫陽性(圖4)，CD56、Syn、CD10、Calretinin、CD99、WT-1、α-inhibin、p53、PAX8和PGP9.5均陰性，Ki-67增殖指數約50%。

圖1 子宮腔內息肉樣腫物呈灰白、灰黃色，浸潤深肌層 圖2 腫瘤細胞巢狀結構中可見片狀壞死 圖3 細胞中等大小，圓形或多邊形，細胞質中等至豐富，呈嗜酸性，核圓形或卵圓形，染色質空泡狀，部分可見核仁 圖4 腫瘤細胞CgA彌漫陽性，EnVision法

病理診斷：子宮內膜大細胞神經內分泌癌(endometrial large cell neuroendocrine carcinoma, ELCNEC)。

討論WHO(2014)女性生殖系統腫瘤分類將子宮體神經內分泌腫瘤分為低級別神經內分泌腫瘤(類癌)和高級別神經內分泌癌，其中高級別神經內分泌癌分為小細胞神經內分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma, SCNEC)和大細胞神經內分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC)[1]。其中，SCNEC發生率最高，文獻報道的病例數超過100例[2]，LCNEC相對罕見。2004年Erhan等[3]首次對ELCNEC進行報道，截至2020年，累計報道24例[4-5]。

ELCNEC好發于中老年女性，發病年齡41～88歲，主要癥狀為陰道不規則出血。腫瘤大小不一，最大徑2～23 cm，中位數8.6 cm。影像學表現無特異性，易誤診。ELCNEC呈巢團狀、菊形團樣和柵欄狀生長。腫瘤細胞體積是典型小細胞的2倍，細胞質嗜酸性，細胞核位于中央，核級水平高，核呈空泡狀，部分可見核仁。核分裂象10～25個/10 HPF，可見壞死。10%以上的ELCNEC細胞表達一種或多種神經內分泌標志物。文獻報道ELCNEC中Syn陽性率最高(83.3%)，其次為CgA(79.2%)，CD56陽性率最低(70.8%)。有學者認為CD56診斷子宮內膜神經內分泌腫瘤缺乏特異性，在Syn、CgA陰性而CD56陽性的情況下，診斷子宮內膜神經內分泌腫瘤值得懷疑[5]。Ki-67增殖指數被納入WHO(2019)胃腸胰神經內分泌腫瘤分類中[6]，根據熱點區域每2 mm2(10 HPF)的核分裂象和Ki-67增殖指數將神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)分為G1、G2和G3。對于女性生殖系統神經內分泌腫瘤，Ki-67增殖指數和核分裂象的診斷作用在WHO(2014)分類中并未詳細提及。Tempfer等[7]對子宮頸神經內分泌腫瘤進行了總結，認為Ki-67增殖指數>20%、核分裂象>20個/10 HPF，且無神經內分泌癌的形態學特征時應歸為NET G3。

ELCNEC應與以下疾病鑒別。(1)SCNEC：主要表現為彌漫片狀、條索狀生長方式，細胞體積小，胞質少或呈裸核樣，核染色質顆粒較細，核仁不清。(2)類癌：細胞一致，異型性不明顯，有菊形團結構，缺乏壞死，核分裂象一般<2個/10 HPF，Ki-67增殖指數較低。(3)原始神經外胚葉腫瘤(尤因肉瘤)：多見于青少年，腫瘤細胞較小，常呈彌漫分布，胞質少，可有菊形團結構，CD99、Fli-1、NKX2.2陽性，NSE、Syn可陽性，FISH檢測(EWSRl基因分離)也可明確診斷。文獻報道的24例ELCNEC患者大多數以手術治療為主。臨床過程多為侵襲性，其中8例為FIGO Ⅰ期，3例為Ⅱ期，13例為Ⅲ期或Ⅳ期[2-5]。

綜上所述，原發性ELCNEC罕見，臨床及影像學表現與其他類型子宮內膜癌無異，易漏診、誤診，組織形態學改變及免疫組化染色是其主要的診斷方法，神經內分泌標志物Syn、CgA、CD56的全面免疫組化檢測有助于確診。治療以手術切除為主，由于文獻報道的病例數量較少，對其獨特的生物學行為及臨床預后仍缺乏充分認識，有待積累病例進行深入探究。