布地奈德聯合肺表面活性物質對早產兒支氣管肺發育不良的臨床療效

朱曦怡， 溫志紅， 李福兵， 謝鈺雁， 韋秀珍

呼吸窘迫綜合征是早產兒常見的呼吸系統疾病，其主要是因H型肺泡上皮細胞分泌肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)減少所致，隨著產前管理的優化，圍生期醫療技術水平的提升，以及機械通氣、早期PS替代治療等措施的應用，早產兒的成活率大大提高，進而導致支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)發生率逐年上升，特別是在極低出生體重兒中，其發病率可達到50%[1]。因此，及早采取預防措施以降低BPD發生率十分重要。臨床常規使用PS促進患兒肺組織發育成熟，但對BPD預防效果不夠理想。布地奈德是兒科常用糖皮質激素類型之一，通過霧化吸入進入氣道后可高效抑制炎性反應，適用于多種肺部疾病治療[2]。而針對早產兒潮氣量較低、無法經霧化吸入方式完成給藥，且霧化吸入后藥物難以有效作用于肺泡[3]。本研究探討對呼吸窘迫綜合征早產兒在出生后早期進行PS聯合布地奈德氣管內滴入，預防BPD的發生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2020年6月本院收治的呼吸窘迫綜合征早產兒80例為研究對象，按隨機數字表法分為對照組和觀察組各40例。對照組：胎齡<28周4例，胎齡28～30周19例，胎齡30～32周17例。觀察組：胎齡<28周5例，胎齡28～30周16例，胎齡30～32周19例。兩組患兒在性別、胎齡、出生體質量、分娩方式、母親妊娠期糖尿病、產前應用激素及Ⅱ～Ⅲ級呼吸窘迫綜合征比例情況比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較(n)

1.2 診斷標準 參照《實用新生兒學》第5版中新生兒呼吸窘迫綜合征的相關標準[4]。

1.3 納入標準 (1)符合新生兒呼吸窘迫綜合征的診斷標準；(2)胎齡≤32周；(3)出生體質量≤1 500 g；(4)經本院醫學倫理學會批準，家屬知情同意。

1.4 排除標準 (1)存在嚴重先天遺傳代謝性疾病；(2)致死性先天性心臟病；(3)嚴重先天性畸形、呼吸系統畸形等早產兒。

1.5 研究方法 所有患兒均給予持續氣道正壓(continuous positive airway pressure，CPAP)無創呼吸支持，起始呼氣末正壓6～7 cm H2O，根據目標血氧飽和度0.90～0.95，調整吸入氧濃度(fraction of in inspired oxygen，FiO2)。當FiO2>40%，或胸部X線片顯示為Ⅱ～Ⅲ級呼吸窘迫綜合征時，給予PS(商品名：固爾蘇，上海凱西醫藥咨詢有限公司)，劑量為100 mg/kg，在早產兒生后8 h內使用，用藥前兩組患兒清理呼吸道分泌物。(1)觀察組：將布地奈德混懸液(上海信誼百路達藥業有限公司)0.25 mg/kg，加入已抽取PS溶液注射器中，接頭皮針刺入氣管插管中上1/3處，將充分混勻藥物緩慢滴入氣管內，5 min內完成，滴入同時進行復蘇囊加壓給氧，完畢后繼續加壓給氧3 min，以助于藥物均勻分布于肺內，防止藥物噴出氣管插管外。然后快速拔出氣管導管，經鼻腔無創通氣呼吸支持。(2)對照組：單獨使用PS(100 mg/kg)。兩組患兒在首劑使用PS后，觀察6～12 h，若動脈血氣分析、胸部X線等提示呼吸窘迫綜合征仍在進展，FiO2持續≥40%，則使用第2劑PS。觀察組再次使用PS時不再加布地奈德。兩組患兒拔管后72 h內需要重新氣管插管機械通氣定義為氣管插管-肺表面活性物質-拔管技術失敗，即CPAP治療失敗。

1.6 觀察指標 (1)觀察兩組BPD發生率、呼吸支持時間、總住院時間、住院費用；(2)兩組用藥后每日計算氧合指數，根據公式氧合指數=[Pa(O2)/FiO2]；(3)觀察CPAP治療失敗需要氣管插管的情況、再次使用PS的情況;(4)觀察兩組患兒治療期間動脈導管未閉、早產兒視網膜病、壞死性小腸結腸炎、晚發型敗血癥等主要并發癥發生率。

1.7 BPD診斷標準及分度 (1)生后28 d還需要氧即診斷BPD。(2)如胎齡<32周，根據矯正胎齡36周時不吸氧為輕度；吸入氧濃度<30%為中度；吸入氧濃度≥30%和(或)需CPAP和(或)有創機械通氣為重度。(3)如胎齡≥32周：生后56 d或出院時不需要氧為輕度；吸入氧濃度<30%為中度；吸入氧濃度≥30%和(或)需CPAP或有創機械通氣為重度[5]。

2 結果

2.1 兩組患兒氧合指數比較 見表2。

表2結果表明，兩組患兒生后1 d氧合指數比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組生后2、3、4 d氧合指數高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組患兒BPD發生率及嚴重程度、PS再次使用率、CPAP治療失敗率比較 觀察組患兒BPD發生率、PS再次使用率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組CPAP治療失敗率和中-重度BPD發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組BPD發生率及嚴重程度、CPAP治療失敗率、PS再次使用率比較[n(%)]

2.3 兩組患兒呼吸支持使用時間、總住院時間、住院費用比較 觀察組呼吸支持使用時間(無創通氣+有創通氣時間)和住院費用低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組總住院時間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患兒呼吸支持使用時間、總住院時間、住院費用比較

2.4 兩組主要并發癥比較 兩組治療期間動脈導管未閉、晚發型敗血癥、壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組治療期間并發癥比較[n(%)]

3 討論

BPD的發生與多種圍產因素有關，比如產前母親未使用糖皮質激素、氧療時間、肺部嚴重疾病(如氣胸、肺間質氣腫)；感染、容量損傷或肺泡切變應力等可直接引起炎癥因子釋放。各種損傷因素通過促炎因子、趨化因子和蛋白酶的下游事件介導導致BPD發生。目前比較公認的炎癥損傷是引發BPD關鍵因素之一[6]，因此及時有效的降低炎癥介質水平尤為重要。糖皮質激素已被證實能夠強效抑制氣道局部炎性反應，提高肺部疾病控制效果。有研究表明，予以早產兒全身使用激素用于防治BPD取得良好效果，但對神經系統發育造成嚴重的損傷[7]。其他證據也顯示全身使用類固醇激素可以減少早產兒BPD的發生，但均增加了近期和遠期的一些不良反應，包括腸穿孔和腦性癱瘓[8]。尤其在早期(生后96 h內)或早中期(生后7～14 d)應用時副作用更為明顯[9]。此外還可以引起糖代謝紊亂、高血壓、增加感染、消化道潰瘍、生長抑制和心臟肥大等不良影響[10]。目前美國和加拿大兒科學會指南不推薦對極低出生體重兒常規全身使用糖皮質激素預防和治療BPD[11]。歐洲圍產醫學會指南提出盡可能避免使用糖皮質激素[11]。本研究結果顯示，觀察組和對照組Ⅱ～Ⅲ級呼吸窘迫綜合征早產兒治療期間常見并發癥發生率差異無統計學意義，布地奈德未增加相關并發癥的風險，與劉東成等[12]報道一致。

布地奈德是一種非鹵代糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏、止癢及抗滲出的作用，臨床上被廣泛用于糖皮質激素依賴性或非依賴性的支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎。布地奈德能增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應和降低抗體合成，從而使組胺等過敏活性介質的釋放減少，活性降低，并能減輕抗原抗體結合時激發的酶促過程，抑制支氣管收縮物質的合成和釋放，減輕平滑肌的收縮反應。PS能夠在人體肺部表面形成一種具有特異性的生化物質,主要成分為蛋白以及磷脂的復合物,可直接減少肺泡表面張力，使肺泡即便在容量較低的狀態下依舊不塌陷 ，而肺泡大小可始終保持較為穩定的狀態。PS能夠防止肺毛細血管內液體轉移至肺間質及在肺泡內積聚，并有預防肺水腫、保護肺泡上皮細胞等作用。本研究結果顯示，觀察組使用PS聯合布地奈德，減少BPD發生率，進而減少住院費用。這與國外回顧性報道一致[13]。近年來有不少文獻報道布地奈德聯合PS治療呼吸窘迫綜合征，且對預防BPD的發生起到一定的作用[14]。

減少BPD發生率對提高早產兒后期生活質量有重要意義。PS聯合布地奈德治療BPD發生率低于單用PS治療，究其原因在于，布地奈德加入PS同時滴入，其將PS作為載體，布地奈德可深入肺葉并均勻分布，降低代謝，延長半衰期，進而起到抗炎的效果，還可提高PS合成與再循環[15]。此外，氣管內早期給予布地奈德，可改善氣體交換與獲氧量，減輕機體缺氧狀況，同時布地奈德可轉化成酯類，并在氣道中進行釋放，提高局部組織吸收的親和力及效率，且增加在氣道中的活性時間，由于酯類在全身的間隙中形成少于氣道中，而布地奈德對身體的副作用也因此機制而減少[16]。從肺功能監測來看，兩組患兒生后第2天氧合指數較前有所下降，但是觀察組2、3、4 d氧合指數明顯高于對照組，提示肺的氧合功能得到有效改善，從而縮短呼吸支持時間，減少再次用PS，同時減少住院費用,從而減少患兒家庭的經濟負擔和減輕心理負擔。這與國內學者柯華等[17]、晏路標等[18]研究一致。

綜上所述，PS聯合布地奈德應用于呼吸窘迫綜合征早產兒中，可降低Ⅱ～Ⅲ級新生兒呼吸窘迫綜合征早產兒BPD發生率，同時改善患兒肺的氧合，進而減少呼吸支持時間、減少住院費用。但本研究仍有不足，收集的樣本量有限，可能對結果產生一定的影響。且缺乏對遠期效果的評價，故需更大樣本，更加嚴格的研究方案，對其結果進行進一步證實。此外，布地奈德氣管內滴入的劑量和次數尚缺乏臨床經驗，也有待進一步臨床研究。