A族溶血性鏈球菌感染后相關疾病的診治現狀

楊艷霞， 王虹

A族乙型溶血性鏈球菌(group A hemolytic streptococcus，GAS)也稱化膿性鏈球菌，是革蘭陽性球菌，兒童重要的細菌性病原體，多見于學齡期兒童，發展中國家多于發達國家。根據抗原結構分類，可將乙型溶血性鏈球菌分為A、B、C、D、E、F等18族。對人類致病的90%是A族，致病性GAS常產生多種酶和外毒素，包括M蛋白、莢膜和纖維結合蛋白等菌體成分及超抗原、鏈球菌DNA酶、鏈球菌致熱外毒素B等細胞外毒素[1-2]。GAS感染最常見的是GAS咽炎，鏈球菌感染中毒性休克發生率比較低，每年發病率大約3例/10萬人，又可以引起抗原介導的免疫性疾病，如風濕性相關疾病、腎炎[3]、抽動障礙、川崎病[4-5]、多發性大動脈炎[6]等，足量使用長效青霉素成為GAS的標準治療方案，早期干預能夠有效減少并發癥的發生率及病死率。因此，本文就GAS引起的相關疾病及治療方案作一綜述，旨在引起臨床醫師重視，采取積極規范治療，減少GAS不良預后的發生率。

1 感染性疾病

1.1 GAS咽炎 GAS咽炎約占GAS感染的15%～30%[7]，多見于冬季和初春，可發生于各年齡組兒童及青少年，幼兒園兒童GAS咽炎的發生率高于學齡前兒童[8]，Shaikh等[9]通過在Medline上搜索了有關小兒GAS咽炎的文章，在所有年齡段出現咽炎的兒童中，GAS合并患病率為37%，5歲以下的兒童GAS患病率較低24%，在沒有咽炎體征或癥狀的健康兒童中，GAS攜帶率為12%。典型癥狀包括發熱、咽痛、扁桃體或咽部滲出液以及頸淋巴結腫大。咽痛多為突發，幼兒占20%～30%[10]，年長兒童也可有腹痛、嘔吐、惡心等癥狀。由于細菌和病毒性咽炎的臨床體征和癥狀重疊，僅憑臨床癥狀無法準確診斷GAS咽炎，確定病原通常采用病原學檢測(咽拭子細菌培養、快速抗原檢測)或者血清學檢測(抗鏈球菌溶血素O、脫氧核糖核酸酶B)。許多指南推薦使用Mclsaac評分結合GAS輔助微生物檢測管理GAS咽炎，Mclsaac評分包括：發熱>38 ℃、無咳嗽、扁桃體腫大和頸前淋巴結腫大。對于Mclsaac評分在0～1分，不進行微生物檢測(快速抗原檢測或者咽拭子GAS培養)；Mclsaac評分2～3分，進行咽拭子GAS培養；Mclsaac評分4～5分，首選采取快速抗原檢測，對快速抗原檢測陰性者，再進行咽拭子GAS培養。Balasubramanian等[11]通過對GAS咽炎患兒進行咽拭子細菌培養和快速抗原檢測，結果表明：快速抗原檢測對GAS咽炎的診斷具有很高的敏感性和特異性，快速抗原檢測的敏感性為89.7%，特異性為98.4%。Vasudevan等[12]通過對印度醫院102例存在咽炎癥狀和體征的兒童進行咽試子培養，結果顯示鏈球菌陽性占比35%，由于咽試子陽性率低、耗時長，所以咽試子培養很難區分開是真正咽炎患者還是病毒性咽炎攜帶者，因此，確定是否存在真正的GAS咽炎,根據Mclsaac評分選擇合適檢測方法，在急性咽炎中，一般不推薦完善抗鏈球菌溶血素O、脫氧核糖核酸酶B，因為GAS感染后1～3周才開始升高[13]。GAS感染具有自限性，但為了預防罕見并發癥，美國兒科學傳染病學會對攜帶者提出存在以下情況需要治療：(1)風濕熱(acute rheumatic fever，ARF)或者風濕性心臟病(rheumatic heart disease，RHD)家族史；(2)父母焦慮或僅出于細菌攜帶者而考慮扁桃體切除的父母；(3)GAS咽炎的社區爆發。

1.2 鏈球菌感染中毒性休克(streptococcal toxic shock syndrome，STSS) STSS是由GAS感染引起的中毒性休克綜合征，目前認為主要是鏈球菌感染性超抗原及鏈球菌性外毒素A激發機體釋放一系列炎癥介質導致的全身炎癥反應[14]，起病急，進展快，短時間內可發展成休克、多臟器功能衰竭等。華春珍等[15]通過對2010～2017年國內7家醫院診治的15例STSS兒童病例進行回顧分析發現，病死率高達36%～63%，與國內其他報道的基本一致。主要的易感因素是水痘、非甾體類抗炎藥的運用及外傷、糖尿病、早產等，以局部的疼痛、發熱、低血壓及多系統器官受累等為特征。STSS感染病情進展迅速，早期識別非常重要，治療主要是早期青霉素和維持血流動力學穩定的應用[16]，靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)可用于輔助治療，阻斷超抗原，Parks等[17]通過對STSS患者中是否接受了IVIG治療進行對比分析得出結論：IVIG的使用可使死亡率從33.7%降低到15.7%。

2 鏈球菌感染后免疫介導綜合征

2.1 風濕性心臟炎 風濕性心臟炎是ARF最嚴重的臨床癥狀，可發生于各年齡組及青少年，但大多數病例發生在5～15歲的兒童中，是全世界兒童和青年人獲得性心臟病最常見的病因，尤其是低收入和中等收入國家。流行病學治療顯示風濕性心臟炎存在明顯的地域及性別的差異，在撒哈拉以南的非洲地區、南亞、太平洋地區最明顯[18]，女性高于男性，原因尚不完全明確，可能與自身免疫易感相關。ARF是兒童期常見的由上呼吸道GAS感染引起的咽炎、皮膚感染或者猩紅熱引起的遲發性非化膿性自身免疫現象，由于ARF反復發作或者誤診、漏診，可引起心臟組織活動性炎癥，最主要是二尖瓣和(或)主動脈瓣的炎癥，隨著時間的延長最終發展為RHD，嚴重者可引起心力衰竭，甚至死亡，因此預防ARF的發生至關重要。目前風濕性心臟炎發病機制尚未完全清楚，可能與分子模擬機制有關，GAS與宿主心臟之間的分子模擬可導致自身免疫反應，從而介導心臟炎的發生。RHD最常受累是二尖瓣，其次主動脈瓣，其他瓣膜也能受累，但發生率不高。GAS最常見引起咽炎，其中每年0.3%～3%的咽炎患者患有ARF，ARF的30%～45%進展為RHD[19]。Bennett等[20]通過對來自新西蘭奧克蘭的1 000名兒童(5～14歲)進行前瞻性相關的病例對照研究，其中包括GAS咽炎、GAS皮膚感染和無癥狀對照等患者，研究表明GAS咽炎和GAS皮膚感染是ARF感染的原因。陳劍光等[21]通過對廣東地區兒童咽部GAS帶菌及感染情況進行了觀察，結果提示：不論是初發還是復發，發病前1～5周均有GAS咽部感染。國外也有研究表明，反復發作的GAS咽炎患者ARF和RHD的風險占比增加，毫無疑問，避免GAS引起的咽炎、皮膚感染，降低ARF的發生率，可間接減少風濕性心臟炎的發生率。既往根據美國心臟協會和世界衛生組織的指南，只有當患者表現出心臟炎的臨床證據時，他們才會接受超聲心動圖檢測，最近大量的研究表明，在有其他ARF特征且無心臟炎臨床癥狀的患者中進行超聲心動圖的檢測，發病率會更高[22]。事實上已有研究表明，確定是否并發了心臟炎非常重要，除了在臨床證據上，還需要進行超聲心動圖和血清學檢測，血清學檢測確定是否為既往GAS感染[23]。

2.2 風濕性關節炎 風濕性關節炎屬于變態反應性疾病，是ARF最常見臨床表現，超過3/4的ARF存在關節受累[24]，與GAS感染相關，多以急性發熱及關節痛起病，分為典型表現和非典型表現，ARF中典型表現涉及大關節(最常見的膝關節和踝關節)，其發生于GAS咽炎感染后的2～3周，典型的劇烈疼痛對非甾體抗炎藥的使用反應良好，并且持續時間不超過3周，而不典型的患者僅有關節疼痛而無其他炎癥表現，急性炎癥一般于2～4周消退，不留后遺癥，但常反復發作，并且在1周內對水楊酸酯無反應[25]。但近年ARF中僅有單關節炎或關節痛且不具有其他主要表現的不典型病例增多。Bhutia等[26]通過對2012年1月至2014年12月疑似ARF的病例進行回顧性觀察發現，不典型的單關節表現占比高達33%，如果發生單關節炎，對ARF關節炎診斷比較困難，需要與化膿性關節炎進行鑒別。王斯晟等[27]通過就診于廈門大學附屬第一醫院骨科急診首診以急性化膿性關節炎收住院的患兒，化膿性關節炎32例、風濕性關節炎10例，分為兩組，對于單關節炎患兒進行急診血清學檢測，如降鈣素原+白細胞介素-6、抗鏈球菌溶血素O，急性關節炎患兒出現抗鏈球菌溶血素O升高，則提示既往GAS，應高度懷疑風濕性關節炎，反之，降鈣素原+白細胞介素-6升高考慮化膿性關節炎。其發病機制是免疫復合物形成的結果，該免疫復合物與關節的滑膜和(或)膠原蛋白結合，導致炎癥細胞的募集。風濕性關節炎臨床表現變化多樣，可結合臨床ARF的指標即可診斷。

2.3 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎(acute post-streptococcal glomerulonephritis，APSGN) APSGN是腎原性鏈球菌的特定菌株引起的，主要影響腎臟和腎小球的血管。根據APSGN的臨床表現：血尿和蛋白尿突然發作，伴有水腫，動脈高血壓和輕至中度腎功能損害進行診斷，流行病學調查顯示，該病以5～12歲兒童多見，但在3歲之前少見，其主要原因是這個年齡段GAS的頻率和定植較低，以及年幼兒童的免疫原性較低。全球每年APSGN為472 000例，其中404 000例發生在兒童，盡管在許多發達國家中APSGN的發病率在下降[28]，在發展中國家仍然有很大的比例，因為過度擁擠和衛生狀況差是普遍現象。90%病例有呼吸道或皮膚的前驅感染，急性腎病綜合征通常發生在咽部感染后1～2周，皮膚感染后3～6周[29]，最近Hunt等[30]報道,APSGN與皮膚感染的關聯性比與咽炎更大。APSGN發病具有分明的地理區域，有研究表明,在熱帶地區，皮膚感染引起的腎小球腎炎占優勢，而在溫帶地區咽炎更多[31]，發病機制尚不完全明確，普遍認為存在以下發病機制：循環免疫復合物形成、原位免疫復合物形成伴補體的二次激活、炎性細胞的浸潤及腎炎相關鏈球菌致病抗原作用，包括腎炎相關鏈球菌纖溶酶受體以及鏈球菌致熱外毒素B[32]。目前我們面臨的巨大挑戰是如何識別出GAS感染，不確定GAS感染的診斷及何時需要給予治療。由于其他病原感染也可出現腎小球腎炎，如病毒感染、其他細菌感染、肺炎支原體、真菌和寄生蟲感染等，因此，患兒以急性腎小球腎炎就診時需要完善血清病原學抗鏈球菌溶血素O、血清補體C3，同時也注意和膜增生性腎小球腎炎進行鑒別，后者血清補體C3恢復較慢，因此，明確診斷使APSGN能夠得到及時診治，從而改善預后。

2.4 鏈球菌感染相關的兒童自身免疫性神經精神障礙(pediatric autoimmune neuropsychiatric dis-orders associated with streptococcal infections，PANDAS) PANDAS是好發于兒童和青少年時期的神經精神障礙，目前發病率為1%，PANDAS發病機制尚不明確，近年來一些學者提出最多的理論機制是鏈球菌感染后自身免疫，鏈球菌感染后及隨后產生的抗鏈球菌抗體可通過基底神經節表位的“分子模擬”激活易感宿主中的自身免疫反應。Snider等[33]通過對23個患有PANDAS的受試者參加了一項雙盲隨機對照試驗。用青霉素或阿奇霉素進行抗生素預防12個月，和入選前基線年之間的鏈球菌感染率和神經精神癥狀加重率比較，結果發現青霉素和阿奇霉素預防可有效減少PANDAS亞組兒童的GAS感染和神經精神癥狀加重；Lepri等[34]通過對一批PANDAS和小兒急性發作性神經精神病綜合征(pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome，PANS)患兒進行回顧性分析，測試了抗鏈球菌溶血素O和抗鏈球菌DNA酶B抗體的滴度，在所有PANDAS受試者中均為陽性，而在PANS中為陰性。綜上所述，PANDAS與鏈球菌感染有關，除此之外，國外也有一些研究表明，兒童中GAS感染與神經精神癥狀加重之間存在時間相關性[35]。目前可以使用五項臨床標準來診斷PANDAS：(1)強迫癥和(或)任何其他抽動癥的存在；(2)青春期前發作(3歲至青春期開始)；(3)突然發作和復發-緩解癥狀過程；(4)與GAS感染有明顯的關聯；(5)加重期間神經系統異常(不規則運動或運動亢進)。

3 治療

GAS咽炎在急性期傳染性很強，在24 h內對其治療，傳染性明顯下降，對其快速抗原檢測或者咽拭子GAS培養陽性者進行治療，常首選青霉素，由于它們的活性范圍窄，不良反應發生頻率低，因此青霉素或阿莫西林是對這些藥物非過敏者的首選推薦藥物，對青霉素過敏個體的GAS咽炎治療應包括10 d內的第一代頭孢菌素，10 d的克林霉素或克拉霉素或5 d的阿奇霉素。對于GAS咽炎反復感染者，抗生素的重復使用可導致耐藥菌株的出現。Andaloro等[36]通過對常規治療的基礎上是否加用益生菌進行比較，發現加用益生菌的患者明顯減少了對抗生素的使用，從而減少抗生素的耐藥。Falagas等[37]通過對GAS咽炎患兒進行短療程(≤7 d)與長療程(10 d)使用相同的抗生素治療，結果證明，短療程治療清除咽部病原菌概率比較低。Altamimi等[38]也證明了這一觀點。

ARF的管理包括抗生素和抗炎治療，對癥治療和預防以防止進一步的GAS感染。診斷為ARF后，無論是否進行咽刷培養，都應使用抗生素從上呼吸道根除GAS，對于有明確關節炎的患者和患有無心臟肥大的心力衰竭患者，應開始水楊酸鹽治療[50～75 mg/(kg·d)]，持續2～4周，4～6周后逐漸減停。APSGN病程通常是良性的，一般預后良好，APSGN的治療主要是以支持為主，包括限鹽、利尿、控制血壓等。針對GAS活動為主的感染，早期應當接受抗生素治療，有助于控制APSGN進展，目前推薦抗生素仍以青霉素為主。如果出現急性腎功能衰竭或存在對利尿劑無反應的嚴重水鈉潴留及頑固性高鉀血癥，則需要血液凈化治療。

目前對于PANDAS仍是首選青霉素進行預防性治療，Lepri等[34]也同時對PANDAS進行芐星青霉素治療者進行了為期7年的隨訪，結果說明長期的抗生素預防對大多數PANDAS患者的神經癥狀產生了實質性的益處。由于GAS易引起GAS咽炎，Rajgor等[39]對一些接受扁桃體切除術的患者隊列中神經精神癥狀減輕與否進行追蹤，提示扁桃體切除術與PANDAS的消退之間沒有關聯。也有一些學者報道通過使用16srRNA的基因組學方法，調查了PANS/PANDAS與腸道菌群生態之間的關系，結果表明，GAS通過選擇與腸道炎癥和免疫反應激活相關的特定細菌菌株，改變了腸道細菌群落，從而導致了促炎狀態，這些研究為進一步診治提供了新的思路[40]。因此，考慮抗生素預防和治療PANDAS是一種可行的治療方案，同時治療上可以加用益生菌改善腸道菌群來輔助治療可能更佳。

綜上所述，GAS是一種常見的病原菌，感染后可引起多種疾病。有研究表明，如果及時針對GAS進行積極治療，能夠減少遠期并發癥。無癥狀攜帶者可以不予治療。對于GAS引起明顯的癥狀，如咽炎、胸悶等，應積極使用青霉素治療，對于青霉素過敏者，可以選用頭孢類藥物。對于反復發作的患兒，如果第一療程治療后，檢測仍陽性，可以進行多個療程治療，目前從預防的角度來分析，研制出預防GAS疫苗至關重要。