川崎病抗冠狀動脈血栓中西藥物的應用進展

齊雙輝， 魏兵

川崎病是一種病因未明的急性兒童血管炎性疾病，已成為兒童獲得性心臟病的首要原因[1-3]。2017年美國川崎病科學聲明指出，川崎病在全世界發病率呈逐年上升趨勢，其中亞洲發病率最高，多為5歲以下兒童[4]。研究表明，川崎病患兒并發冠狀動脈瘤約占20%[5-6]。而冠狀動脈瘤造成內皮細胞損害，血小板被激活并局部聚集，大量纖維蛋白原轉變為纖維蛋白，最終導致冠狀動脈血栓形成[7-8]。美國川崎病科學聲明及部分專家也指出，冠狀動脈瘤快速擴張期未能及時升級血栓預防方案是川崎病主要的死亡原因。

目前川崎病-冠狀動脈血栓的治療方案并未完善，但臨床上抗血栓治療已成為川崎病急性期及長期管理中的關鍵[9-10]。本文從中西醫兩方面回顧預防和治療川崎病-冠狀動脈血栓藥物的應用進展。

1 西藥應用進展

關于川崎病-冠狀動脈血栓的西醫治療，目前可以參考的權威診斷和治療依據包括中國2012年發布的《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》[11]，日本循環學會聯合工作組2013年發布的《川崎病冠狀動脈并發癥診斷和治療指南》[12]和美國心臟協會2017年發布的《川崎病的診斷、治療及遠期管理-美國心臟學會對醫療專業人員的科學聲明》[4]。

川崎病-冠狀動脈血栓的治療目標是預防或抑制血栓形成，溶解已形成的血栓，預防或解除冠脈痙攣等。根據川崎病-冠狀動脈血栓的可能形成機制、發病特點和發展階段，抗血栓治療分為抗血小板藥物治療、抗凝藥物治療以及溶栓治療[13]。

1.1 抗血小板藥物 應用抗血小板藥物是目前臨床上川崎病合并冠狀動脈瘤患兒的標準治療，常用的抗血小板藥主要是阿司匹林，輔以雙嘧達莫和氯吡格雷等。國內川崎病處理建議表明，阿司匹林小劑量3～5 mg/(kg·d)維持治療，可發揮抗血小板凝集及預防冠狀動脈血栓形成的作用。而雙嘧達莫為二線抗血小板藥，臨床上聯合阿司匹林和丙種球蛋白治療川崎病也已成為常用有效的方法[14]。

氯吡格雷的說明書上表明主要用于成人抗血栓，在我國市售品種上沒有兒童適應證[15]。目前雖然缺乏臨床研究評估氯吡格雷在兒童川崎病冠狀動脈病變治療中的作用,但鑒于其在成人冠心病治療中的卓越療效與安全性，它仍然被列入推薦藥物用于預防和治療川崎病-冠狀動脈血栓。有學者建議在阿司匹林導致川崎病患兒的嚴重肝損傷及藥物過敏時，可考慮氯吡格雷替代[16]。

美國及日本川崎病指南推薦氯吡格雷的兒童使用安全有效劑量為1 mg/(kg·d)，同時需定期檢測肝腎功能。美國川崎病治療指南中還提出對于持續存在的中小型冠狀動脈瘤，氯吡格雷聯合阿司匹林可作為華法林或低分子肝素抗凝治療的替代治療，目前應用也較為普遍[17]。柳頤齡等[18]應用氯吡格雷聯合用藥對川崎病并發冠脈瘤患兒抗血栓治療，患兒每日口服0.5～1.0 mg/kg，治療途徑優于低分子肝素。楊敏等[19]探討了川崎病患兒使用氯吡格雷聯合用藥的臨床療效及安全性，結果顯示在抗血小板聚集和預防冠狀動脈血栓形成的療效顯著。

1.2 抗凝藥 國內川崎病處理建議指出，如川崎病患兒出現“巨大冠脈瘤形成、有急性心肌梗死病史或冠脈急劇擴張并血栓樣回聲”三種指征之一，即需要聯用抗凝藥物。對川崎病合并巨大冠狀動脈瘤患兒，建議聯合應用抗血小板藥物和抗凝藥物預防冠狀動脈血栓形成，對已確診冠狀動脈血栓的患兒建議應用華法林或肝素治療[20]。

1.2.1 華法林 國內川崎病處理建議推薦華法林用量為0.05～0.12 mg/(kg·d)，1次，3～7 d起效，劑量調整期間，每周需測凝血酶原的國際標準化比值(international normalized ratio，INR)，穩定后每1～2個月測1次。美國川崎病科學聲明推薦兒童用量為0.5～0.34 mg/kg，同時建議川崎病患兒并發巨大冠狀動脈瘤或冠狀動脈急劇擴張并血栓樣回聲時，使用華法林抗凝治療過程中需要動態監測INR(2.0～2.5)。Abdullah等[21]曾研究報道華法林的最安全且最佳溶栓效果需要維持在中度抗凝狀態(INR：2.0～3.0)。

由于代謝過程受多個相關基因的影響，華法林劑量達穩態隨年齡和人種表現出較大差異，因此其治療劑量的范圍波動可達0.5～20 mg/d，不同個體服用藥物劑量相差20倍以上[22]。由于華法林治療窗比較窄，其個體化精準治療顯得尤為重要，這限制了華法林在兒童中的廣泛應用。中國目前尚缺乏兒童川崎病并發冠狀動脈瘤應用華法林劑量達穩態計算公式。謝小斐等[23]探討了VKORC1基因多態性、臨床因素與華法林穩定劑量的相關性，為中國兒童的臨床合理個體化華法林治療提供參考。包涵等[24]回顧了華法林抗川崎病-冠狀動脈血栓用藥劑量相關基因多態性的研究，著重報道了CYP2C9和VKORC1兩個與華法林相關的基因片段。

1.2.2 低分子肝素 是一種新型抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓形成藥，有研究表明，低分子肝素較華法林的藥物相互作用少，且易達到穩定的血藥濃度，推薦川崎病合并嚴重冠脈病變的患兒，尤其是嬰幼兒，首選低分子肝素抗凝治療[25]。

低分子肝素通常采用皮下注射給藥，推薦劑量：<12個月齡，治療量3 mg/(kg·d)，分2次；預防量1.5 mg/(kg·d)，分2次。>12個月齡，治療量2 mg/(kg·d)，分2次；預防量1 mg/(kg·d)，分2次[11]。多數情況下低分子肝素只需每2天皮下注射1次，而且不需要監測。當川崎病患兒的冠狀動脈迅速擴張，或者已經形成冠狀動脈血栓，為預防急性心肌梗死，建議低分子肝素和阿司匹林聯用。需要注意的是，當低分子肝素主要用于預防住院患兒的血栓形成，需停藥前3天口服華法林，且當發生出血時，低分子肝素同樣有拮抗藥物來逆轉[8]。皮光環等[26]研究發現，低分子肝素在川崎病臨床癥狀消失后，仍可顯著減少外周血液循環中的內皮細胞假性血友病因子的水平，進而改善內皮細胞損傷。Manlhiot等[27]研究發現除抗凝作用以外，低分子肝素對動脈的重塑性優于華法林。

1.3 溶栓藥 因為心肌梗死是川崎病冠狀動脈病變患兒首要的死亡原因，故對血栓栓塞發生心肌梗死患兒要進行溶栓治療，特別建議在急性心肌梗死發生的12 h內盡早用藥，以提高存活率[11]。兒童與成人纖維蛋白溶解活性不同，目前對治療兒童心肌梗死的溶栓用藥劑量尚無標準的，需謹慎溶栓，所以應通過臨床研究確立兒童的用藥原則[28]。

溶栓治療包括冠狀靜脈溶栓和冠狀動脈內溶栓，目前國內冠狀動脈內溶栓術治療川崎病致冠狀動脈阻塞的病例尚較少。有臨床病例研究顯示分別運用鏈激酶、尿激酶或組織纖維蛋白溶酶原激活劑成功治療伴有冠狀動脈血栓形成的川崎病患兒[25,29-30]。單純的溶栓治療效果不夠持久，復發率較高，所以溶栓藥物一般應與小劑量阿司匹林和小劑量肝素聯合使用，并應密切監測出血傾向。對于伴有大血栓負荷以及閉塞高危因素的冠狀動脈血栓，可考慮減量的溶栓治療聯合阿昔單抗。俞惠娟等[31]臨床治療川崎病巨大冠狀動脈瘤患兒，發現血栓完全消融時間與治療血栓時間的早晚有關。Harada等[32]研究發現溶栓治療在血栓形成的早期更有效。

1.3.1 組織型纖溶酶原激活劑(tissue plasminogenemia activator，tPA) tPA是一種內源性絲氨酸蛋白酶，其在人體纖溶和凝血的平衡調節中發揮著關鍵性的作用，現廣泛應用于急性心肌梗死的溶栓治療[33]。

對于冠狀動脈血栓導致閉塞或即將閉塞的川崎病患兒需要立即采取溶栓治療，最常用的溶栓藥物是tPA。美國川崎病科學聲明也指出，川崎病合并冠狀動脈瘤內血栓形成最常用的溶栓藥是tPA。國內推薦tPA靜脈注射劑量為1.25 mg/(kg·h)，而靜脈滴注劑量為0.1～0.5 mg/(kg·h)，可連續使用6 h，如出現過敏性休克則禁止復用。目前tPA在兒科領域報道還很有限，需要不斷積累、總結臨床經驗，以便最后提出適合兒科特點的溶栓治療方案。特別值得關注的是，有學者發現兒童中應用tPA有高達40%的出血比率[34]。

1.3.2 阿昔單抗 阿昔單抗是選擇性阻斷血小板Ⅱb/Ⅲa糖蛋白受體抑制劑，可減少瘤內血栓形成，靜脈溶栓治療血栓效果較好[35]。Kowalczyk等[36]研究表明，阿昔單抗可促進冠狀動脈瘤消退，作用機制可能與血管重構相關。McCandless等[37]對數名川崎病合并冠狀動脈瘤的患兒進行長期隨訪，發現在給予阿昔單抗治療者的冠狀動脈瘤最大直徑回縮更多，但缺少臨床觀察和對照試驗。阿昔單抗聯用低劑量溶栓藥物對冠狀動脈血栓的功效與全劑量溶栓藥物相同，但針對川崎病-冠狀動脈血栓患兒的溶栓治療方案應慎重制定，必須征求最權威專家的意見[2]。

2 中藥應用進展

中醫學家多從溫病角度來考慮川崎病的病因病機，最早見于《諸病源候論·患斑毒病候》：“斑毒之病，發于肌肉，狀如蚊蚤所嚙，赤斑起，周匝遍體。”清代溫病學家葉天士云：“初病濕熱在經，久則淤熱入絡。”故溫熱毒邪耗傷氣陰，且小兒陰常不足，易出現津虧液少、氣陰兩虛的癥狀，形成氣營兩燔。氣虛無力，血行不暢氣，則血留滯于經絡而致血瘀。心脈瘀滯之證最顯著是心脈梗阻，也就是現代醫學的冠狀動脈炎、冠狀動脈瘤及冠狀動脈血栓等[33-34]。

依據中醫“治未病”的核心思想，對待川崎病-冠狀動脈血栓要防治結合，以防為主，防微杜漸。根據川崎病的證候變化，以清熱解毒、益氣養陰和活血化瘀為治療主線，將其劃分為多種期、型進行論治，其中“治分三期，重視化瘀”最為眾多醫家接受[38-39]。治分三期以急性期、亞急性期和恢復期最為常見，臨床上川崎病-冠狀動脈血栓常出現于亞急性期和恢復期。胡惠智[40]從臨床角度分析川崎病，過高的血小板易形成血栓，進而阻塞脈絡，形成血瘀，認為活血化瘀必須貫穿本病治療的始終，這是控制血小板增多，降低血黏稠度，防止冠狀血栓形成的有效方法。所以中醫藥在治療川崎病時，“活血化瘀”對于預防和治療冠狀動脈瘤及冠狀動脈血栓形成有著積極意義。

2.1 急性期，清熱解毒方藥為主 《諸病源候論·患斑毒病候》述有“斑毒之病，或傷寒，或時氣，皆有熱不時歇，故熱入胃，變成毒，乃發斑也。”中醫分析川崎病的病因病機，認為熱毒之邪從口鼻而入，蘊于肺胃熾熱。熱毒內迫營血，流注絡脈，故手掌足底潮紅。毒入血分，由里出表發為斑疹。熱毒煉液為痰，阻于脈絡，故臖核腫大。熱毒流注經脈，致關節腫痛。熱毒之邪，易從火化，傷津耗液，故舌色深絳，狀如楊梅，唇紅皸裂。熱熾營血，血液凝滯不暢，造成血瘀諸癥。王耀獻等[41]認為川崎病以發病急，熱象重，傳變快，化燥傷陰為其臨床特點。姜桂英等[42]依據治療川崎病的臨床經驗，總結發熱為川崎病重要的初發癥狀和診斷的必備條件，宜著重于清熱，少佐辛涼，使邪熱有外達之機。張彩玲[43]認為川崎病早期應以清熱解毒，氣營兩清立法，重點在于解毒，可用清瘟敗毒飲加減。由此可見清熱解毒是川崎病急性期治法之首要，這一階段患兒冠狀動脈炎處于活動期，一般超聲心電圖見不到冠狀動脈瘤和血栓，也是預防冠狀動脈血栓的最佳時期。

故川崎病發病急性期，宜用清熱解毒方藥，以疏風清熱，透邪解毒為主。清熱解毒中藥有類似免疫調節劑的作用。中藥藥理研究表明，清熱解毒中藥能增加血流速度、降低血液黏稠度，抗血小板聚集和防止血栓形成的作用，還能夠抑制炎癥介質的合成和釋放[44]。藥用金銀花、白花蛇舌草、蚤休、射干、生地、石膏、水牛角、紫草等，基本方一般選用銀翹散[45]。銀翹散不僅對多種致病性細菌和病毒有抑制作用，還對多種炎性介質的合成和釋放有抑制作用，從而減輕炎癥的過度反應。辨證論治另有白虎湯、犀角地黃湯可選，更甚者用清瘟敗毒飲加減等，以期透邪外達，表里雙解[46]。

清熱解毒藥與活血化瘀藥配伍應用在清除毒素、降低炎性介質等方面均表現出顯著協同作用，其作用機制可能是通過提高血漿皮質醇含量，提高機體抵抗力，進一步減輕機體的炎性反應，特別是清熱解毒和活血化瘀藥物合用可加速血液循環，降低血液黏稠度，預防和治療川崎病-冠狀動脈血栓[47]。

2.2 亞急性期，益氣養陰方藥為主 川崎病急性期進一步發展為亞急性期，癥見壯熱不退，斑疹布露，手足硬腫潮紅，頸淋巴結腫大，唇紅皸裂，少數川崎病患兒出現血瘀癥狀。這一病程階段，患兒有血小板增多的特點，血液黏稠度增高，這是導致冠狀動脈瘤，心肌梗死和冠狀動脈血栓等的主要原因。此階段熱毒內迫營分，中醫治法以清氣涼營，解毒養陰為主，基本方選用清營湯[46,48]。有實驗表明清營湯配伍清熱解毒藥可提高機體對熱毒物質的清泄，使炎性介質釋放減少，提示體內炎癥反應減弱，內毒素對機體的損傷有所緩解。此外，二者配伍可明顯加強抗非特異性炎癥的作用。熱退后陰津耗傷，余邪未盡，治以養陰益氣解毒，藥用金銀花、白花蛇舌草、生地、竹葉、蘆根、玄參、麥冬、白薇等，并可輔以丹參注射液靜脈滴注。

2.3 恢復期，活血化瘀方藥為主 川崎病恢復期，患兒氣血兩虛，肌膚不得氣血濡養，尤以指趾端為甚，故見指趾端脫皮等，治以益氣養陰，基本方選用生脈散[49]。生脈散有強心、增加冠狀動脈流量、改善心肌供血、調整心肌代謝和增強耐缺氧能力作用，這對預防川崎病恢復期相關并發癥的發生有重要作用。

特別值得重視的是，心血管病變通常發于川崎病的恢復期。患兒在此階段最易形成瘀血而阻塞脈絡，此時活血化瘀方藥最為常用，以抑制血小板內血栓素的合成和釋放，達到抗血栓的目的[50]。臨床研究表明，活血化瘀藥多為峻烈之品，小兒元氣未盛，應用時應當選擇那些藥性微溫、化瘀作用和緩的藥物，如丹皮、赤芍、丹參和當歸等，可減少炎癥組織的水腫和調節毛細血管通透性，利于炎癥消退，以擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，緩解血栓癥狀，尤其對防止川崎病-冠狀動脈血栓引起的冠狀動脈破裂所致猝死有很好的療效[51]。方選沙參麥冬湯、生脈飲合桃紅四物湯加減等[52]，以養陰活血，益氣生津。陳增芳[53]用血府逐瘀湯加減治療川崎病患兒20例，總有效率達75%。吳水盛等[54]用解毒化瘀地黃湯治療川崎病患兒12例，總有效率為91.7%。

3 中西藥協同應用

川崎病急性期以西醫藥對癥治療為主，而亞急性期和恢復期發揮中醫藥優勢，采用補氣養陰，活血化瘀，促進冠脈病變的恢復。中藥通過調節機體免疫系統，可降低川崎病急性期過度的炎性反應，同時預防血栓形成和緩解血栓發病進程，充分發揮了中醫藥整體調控和多因素調節的優勢。臨床又可根據個體及變證在基礎用方下靈活加減，且無急性期西藥治療時的矛盾及副作用，故中醫藥對川崎病及冠狀動脈血栓的治療值得重視。

近年文獻報道顯示，越來越多的醫家傾向于選擇中西醫結合治療川崎病。患兒常治以阿司匹林、氯吡格雷和維生素E等，配合使用自擬中藥復方或川芎嗪注射液、復方丹參注射液等中成藥[55-57]。韋俊等[58]治療34例，急性期和亞急性期辨證為氣營兩燔、熱毒發斑型，用清營湯加減；恢復期辨證為熱灼津液、陰虛內熱型，用知柏地黃湯加減，同時應用阿司匹林和維生素C等，效果顯著。李向東[59]采取中西醫結合的方法治療26例川崎病患兒，根據不同發病階段，方選銀翹散加減、清營湯加減和沙參麥冬湯加減，同時應用阿司匹林、華法林等，以加強抗炎和抗凝作用，均痊愈出院。張如玲等[60]采取中西醫結合的方法治療20例川崎病患兒，辨證為熱毒傷津，應養陰清熱、解毒涼營，佐以活血化瘀為法，方用丹參、麥冬、玄參、銀花、連翹、丹皮、赤芍、蘆根、蟬衣和甘草等，并隨證加減，同時給予阿司匹林和雙嘧達莫等治療，顯著縮短療程。中西藥物結合使用較單純使用西藥治療，更有助于減輕川崎病臨床癥狀，縮短病程，特別是預防川崎病冠狀動脈瘤和冠狀動脈血栓的發生，值得進一步研究和推廣。

但就中醫診斷川崎病的證候及病情發展，很難和西醫學說的冠狀動脈血栓相對應，所以雖然中西醫結合治療川崎病的病例比較多，但鮮見中西藥并用治療川崎病-冠狀動脈血栓這一并發癥的典型病例。故有必要立項增加中西醫結合治療川崎病-冠狀動脈血栓的樣本數，設立對照組，并進行嚴謹的統計學觀察和數據處理，加強和提高中西藥協同治療川崎病-冠狀動脈血栓的療效及可信度。

4 結語

在西醫方面對川崎病-冠狀動脈血栓的預防和治療，有些藥物的兒童用藥劑量尚無標準，所以應通過臨床研究確立兒童的用藥劑量。而中醫對川崎病的理論學說和診治原則，需要辨證論治和隨癥加減，遵守循證醫學，強調個體差異，所以臨床治療上沒有西藥的相對規范化。單獨應用中藥治療川崎病，尤其是對冠狀動脈瘤和冠狀動脈血栓等并發癥的治療，很難把控急劇變化的病情。所以臨床上如何取長補短，不斷地完善川崎病-冠狀動脈血栓的診斷標準及治療方法，將中西藥有機協同應用，解除患兒的病痛，是臨床醫生努力探索的方向，也是極其重要的戰略性課題。