2015—2019年海南省省級結核病定點醫療機構收治的肺結核患者耐藥特征及相關因素分析

趙秀娟 莫菁蓮 孫濤 劉琳 鐘業騰 裴華 夏乾峰

我國是結核病高負擔國家，耐藥結核病尤其是耐多藥結核病負擔非常嚴重。我國不同省份結核病患者耐藥率不同，其中海南省耐藥形勢較為嚴峻。據海南省疾病預防控制中心數據，2007年海南省共報告肺結核患者12 007例，報告發病率為143.62/10萬[1]，2010—2014年全省共報告活動性肺結核患者40 266例，年均發病率為91.30/10萬[2]，2015年全省涂片陽性肺結核患者耐藥率為20.9%，耐多藥率為6.9%[3]。為了解海南省近年肺結核耐藥現狀及其影響因素，筆者收集分析了2015—2019年作為省級定點醫院的海南醫學院第二附屬醫院收治的住院肺結核患者的資料，以期為肺結核防控工作提供參考。

對象和方法

一、研究對象

納入標準為2015年1月1日至2019年12月31日在海南省省級結核病定點醫療機構(海南醫學院第二附屬醫院)分枝桿菌培養陽性、經分枝桿菌菌種鑒定為結核分枝桿菌，并且進行了結核分枝桿菌藥物敏感性試驗的住院肺結核患者；排除標準為門診患者或臨床信息不全者。研究期間，本院共收治4672例住院肺結核患者，其中1229例患者符合納入和排除標準，被納入研究進行分析。

1229例肺結核患者的耐藥率為41.66%(512/1229)。初治和復治患者分別為652例和577例；耐多藥肺結核和多耐藥肺結核患者分別為310例和51例。

二、研究方法

1. 確診依據：嚴格按照《結核病實驗室檢驗規程》[4]進行分枝桿菌培養和分枝桿菌菌種鑒定。

2. 結核分枝桿菌藥物敏感性試驗：所有分枝桿菌培養陽性、經分枝桿菌菌種鑒定為結核分枝桿菌的菌株均嚴格遵守《結核病實驗室檢驗規程》[4]進行結核分枝桿菌比例法藥物敏感性試驗。根據WHO對結核病耐藥監測的指南，在培養基上異煙肼、利福平、乙胺丁醇和鏈霉素的藥物終濃度分別為0.2 mg/L、40 mg/L、2 mg/L、4 mg/L。

3. 流行病學資料的收集和整理：包括研究對象的基本人口學特征、健康相關行為習慣、實驗室檢測結果、是否并發其他疾病四類資料。先從本院電子病例系統中導出研究期間本院所有分枝桿菌培養試驗結果、分枝桿菌菌種鑒定結果及藥物敏感性試驗結果，在此基礎上確定研究對象。運用Excel 2016表格逐個收集研究對象的資料，再通過Excel 2016表格整理所收集的資料。

4. 質量控制：試驗操作均嚴格參照《結核病實驗室檢驗規程》[4]。為了確保所收集數據的真實性與可靠性，本研究先隱去研究對象的分枝桿菌培養結果、分枝桿菌菌種鑒定結果及藥物敏感性試驗結果，然后采用雙錄入的方式收集臨床資料，在數據分析階段，先由一人分析數據，再由另一人重新分析數據，以核驗結果的準確性。

三、相關概念

初治患者：未進行抗結核治療或抗結核治療時間<1個月的患者；復治患者：抗結核治療時間≥1個月，以及初治失敗和復發患者[5]。任一耐藥結核病：至少對一種被檢測藥品耐藥的結核病；耐多藥結核病：至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結核病；多耐藥結核病：至少對兩種被檢測藥品耐藥(不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)的結核病[5]。

四、統計學處理

應用SPSS 26.0軟件進行數據的統計分析。計數資料采用“頻數”和“百分率(%)”進行描述，偏態分布的計量資料采用“中位數(四分位數)”進行描述，分類變量組間差異的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，不同年份肺結核患者耐藥率變化采用趨勢χ2檢驗。

在分析肺結核患者耐多藥影響因素時，為均衡組間混雜偏倚，采用以耐多藥肺結核患者為觀察組，不耐藥肺結核患者為對照組的配對病例對照研究方法，建立logistic回歸模型，分析患者耐多藥的影響因素，將樣本量設定為自變量(研究因素)的25倍，為了防止樣本的流失再增加24%，本研究共納入18個研究因素，因此共需558例研究對象；運用R語言建立1∶1傾向性評分匹配模型，卡鉗值設定為0.001，匹配變量為性別和年齡，只有性別相同且年齡同歲者尚有機會匹配為一對，配對成功279對，因此進行肺結核患者耐多藥影響因素分析時共納入558例肺結核患者。在分析肺結核患者耐多藥影響因素時，先采用χ2檢驗進行單因素分析，再將差異有統計學意義的變量納入多因素條件logistic回歸模型，雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本情況

1229例肺結核患者中，男性占82.42%(1013/1229)，女性占17.58%(216/1229)，男女性別比為4.69∶1；年齡分布在1～95歲，中位年齡為50(35，61)歲；初治和復治患者占比分別為53.05%(652/1229)和46.95%(577/1229)。見表1。

表1 不同特征在1229例肺結核患者中的分布情況

續表1

二、一線抗結核藥品耐藥情況

1.任一藥品耐藥情況：5年間，共512例患者至少對一種被檢測藥品耐藥，耐藥率為41.66%，其中初治患者和復治患者耐藥率分別為21.01%和64.99%，差異有統計學意義(χ2=243.600，P<0.001)；患者感染的結核分枝桿菌對利福平、異煙肼、鏈霉素和乙胺丁醇耐藥率分別為32.06%、31.49%、21.24%和9.93%。不同治療分類患者感染的結核分枝桿菌對上述4種藥品耐藥率差異均有統計學意義(P值均<0.05)。見表2。

2.耐多藥情況：5年間，共發現310例耐多藥肺結核患者。患者感染的結核分枝桿菌對“異煙肼+利福平”“異煙肼+利福平+鏈霉素”“異煙肼+利福平+乙胺丁醇”和“異煙肼+利福平+鏈霉素+乙胺丁醇”耐藥率分別為7.89%、8.22%、3.25%和5.86%。不同治療分類患者感染的結核分枝桿菌對上述4類藥品組合耐多藥率差異均有統計學意義(P值均<0.05)。見表2。

3.多耐藥情況：5年間，研究對象感染的結核分枝桿菌對“異煙肼+鏈霉素” “利福平+乙胺丁醇”和“利福平+鏈霉素+乙胺丁醇”耐藥率分別為2.20%、0.24%和0.16%，不同治療史患者感染的結核分枝桿菌對上述3類藥品組合耐藥率差異均無統計學意義(P值均>0.05)。研究對象感染的結核分枝桿菌對“利福平+鏈霉素”和“異煙肼+鏈霉素+乙胺丁醇”的耐藥率分別為1.22%和0.33%，不同治療分類患者感染的結核分枝桿菌對上述2類藥品組合耐藥率差異均有統計學意義(P值均<0.05)。見表2。

表2 4種抗結核藥品及其組合在1229例肺結核患者中的耐藥分布情況

三、2015—2019年肺結核患者耐藥情況比較

表3 2015—2019年不同類別肺結核患者的耐藥情況

四、耐多藥影響因素分析

對肺結核患者耐多藥影響因素進行分析，觀察組和對照組男性均為244例，女性均為35例；觀察組和對照組中位年齡均為49(37，58)歲。單因素分析發現，不同治療分類、飲酒史、并發高血壓、并發藥物性肝損傷、并發高尿酸血癥、并發肺癌和肺部空洞情況在兩組間差異均有統計學意義(P值均<0.05)。見表4。

表4 肺結核患者耐多藥影響因素的單因素分析 [例，耐藥率(%)]

續表4

將上述變量賦值后納入多因素條件logistic回歸模型(表5)。經多因素條件logistic回歸分析發現，治療史、并發高尿酸血癥和肺部空洞均為肺結核患者發生耐多藥的獨立影響因素。其中，復治患者耐多藥發生風險為初治患者的12.305(6.778～22.337)倍，并發高尿酸血癥者耐多藥發生風險為非高尿酸血癥者的2.720(1.064～6.951)倍，肺部有空洞者耐多藥發生風險為無空洞者的2.017(1.143～3.560)倍。見表6。

表5 logistic回歸模型中變量賦值情況

表6 肺結核患者發生耐多藥影響因素的多因素條件logistic回歸分析

討 論

抗生素的廣泛使用，以及患者對治療方案不依從等原因，導致結核病耐藥現象越來越嚴重[6]，深入了解耐藥結核病流行特征是當前我國結核病防控工作的重要內容[7]。2019年我國結核病患者男女性別比為2.2∶1[8]，然而本研究顯示男女性別比為4.69∶1。此外，本研究顯示，患者的年齡分布、初復治比例也與一般人群存在一定差異，這主要是由于本院是海南省省級定點醫療機構，在本機構住院的肺結核患者病情多較為嚴重，部分患者存在其他合并疾病，不能代表整個海南省肺結核患者的特征。

本研究顯示，2015—2019年海南省省級定點醫療機構中肺結核患者體內分離的結核分枝桿菌對一線抗結核藥品耐藥率、耐多藥率分別為41.66%和25.22%，高于湖南省2014—2018年耐藥監測點獲得的耐藥數據(肺結核患者體內分離的結核分枝桿菌耐藥率和耐多藥率分別為17.2%和5.1%)[9]。對4種一線抗結核藥品耐藥順位由高到低依次為利福平(32.06%)、異煙肼(31.49%)、鏈霉素(21.24%)和乙胺丁醇(9.93%)。這一結果與2014年烏魯木齊市肺結核患者耐藥順位[鏈霉素(13.43%)、異煙肼(11.44%)、利福平(8.45%)和乙胺丁醇(3.98%)][10]，以及2016—2018年紹興市肺結核患者耐藥順位[異煙肼(12.33%)、鏈霉素(8.95%)、利福平(5.44%)和乙胺丁醇(2.39%)][11]存在差異，出現這一現象的原因除了與我國肺結核發病存在地區差異性有關外[12]，最主要的因素是本研究選取的是省級結核病定點醫院的患者，不能代表全省的情況。

本研究還顯示，治療分類為復治、合并高尿酸血癥和肺部有空洞均為肺結核患者發生耐多藥的獨立危險因素，復治患者發生耐多藥的可能性更高，相關文獻也進行了類似的報道[13-14]，復治患者發生耐多藥主要與治療依從性差、用藥不規律、管理不規范、治療不徹底有關[15]。必須采取適當的策略來提高治療的有效性，降低治療失敗率；并發高尿酸血癥者耐多藥率更高，李娜等[16]報道服用抗結核藥品后高尿酸血癥是最常見的藥物不良反應，此外嚴重的高尿酸血癥可能導致腎功能衰竭，因此并發高尿酸血癥者可能因為嚴重的不良反應而出現自行停藥的現象，這可能是并發高尿酸血癥者耐多藥率更高的原因；肺部有空洞者耐多藥率更高，Shin等[17]進行過類似的報道，肺部含有空洞的患者可能會出現空洞壁增厚，致使抗結核藥品難以在空洞內達到有效的血藥濃度，進而導致藥物無法有效殺滅空洞內的結核分枝桿菌而出現耐多藥現象。

綜上所述，海南省需要加強耐藥結核病的防治工作，特別是對復治、并發高尿酸血癥、肺部有空洞的患者，應進行重點篩查、治療和管理，從而降低結核病耐藥負擔。