早期胃癌非治愈性內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后腫瘤殘余和復(fù)發(fā)的影響因素及預(yù)后分析

方蒙，李銳，楊薈玉，劉冰熔，劉丹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是常見的惡性腫瘤之一。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)指僅局限于胃黏膜層或黏膜下層而不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌。隨著體檢意識(shí)的增強(qiáng)和內(nèi)鏡檢查技術(shù)的發(fā)展，EGC的檢出率呈逐年上升的趨勢(shì)。以內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù) (endoscopic submucosal dissection，ESD)為代表的內(nèi)鏡微創(chuàng)治療技術(shù)已成為EGC的主要治療手段，其治愈性切除率可達(dá)73.6%～95.0%[1-2]。隨著ESD技術(shù)的廣泛應(yīng)用，ESD術(shù)后的非治愈性切除病例逐年增加。研究顯示，7%～10%的非治愈性切除的EGC患者發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中30%以上患者死于胃癌復(fù)發(fā)[3]。對(duì)非治愈性切除的患者追加外科手術(shù)，外科術(shù)后病理提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5%～10%[4]，腫瘤殘余率為5.2%～14.3%[5]。臨床實(shí)踐中一般建議對(duì)非治愈性切除的EGC患者追加外科手術(shù)，但部分患者因高齡、一般狀態(tài)差等拒絕追加手術(shù)治療[5-7]。本文通過回顧性分析非治愈性切除的EGC患者的臨床資料并進(jìn)行隨訪，分析其臨床病理資料特點(diǎn)，探討腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的影響，以期為EGC非治愈性切除患者的后續(xù)治療提供臨床指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象收集2013年1月至2020年5月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院行ESD治療后經(jīng)病理證實(shí)為非治愈性ESD切除的EGC患者的臨床資料。(1)治愈性切除的判定標(biāo)準(zhǔn)：病變完全切除、病變直徑≤2 cm、切緣陰性、無潰瘍且無淋巴脈管浸潤的分化型黏膜內(nèi)癌。(2)相對(duì)治愈性切除的判定標(biāo)準(zhǔn)為病變完全切除、切緣陰性且無淋巴脈管浸潤，同時(shí)滿足以下條件之一：①病變直徑>2 cm、無潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；②直徑≤3 cm、有潰瘍的分化型黏膜內(nèi)癌；③直徑≤2 cm、無潰瘍的未分化型黏膜內(nèi)癌；④無潰瘍、病變直徑≤3 cm、黏膜下層浸潤深度<500 μm的黏膜下癌。(3)不符合以上標(biāo)準(zhǔn)者判定為非治愈性切除[2]。(4)排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有胃手術(shù)史；②ESD術(shù)后追加放化療；③病歷資料不完整。本研究已獲得鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研和臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者知曉本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 隨訪根據(jù)非治愈性ESD術(shù)后6個(gè)月內(nèi)是否追加外科手術(shù)將患者分為隨訪組和手術(shù)組。分別于ESD和外科手術(shù)后3、6、12個(gè)月復(fù)查隨訪組和手術(shù)組患者的胃鏡，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查腹部CT，此后每年復(fù)查1次。通過電話、門診系統(tǒng)進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間自確診之日至2020年12月。殘留指ESD術(shù)后 6個(gè)月內(nèi)原病灶處及其周圍1 cm內(nèi)經(jīng)病理檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；復(fù)發(fā)包括局部復(fù)發(fā)、同時(shí)性癌和異時(shí)性癌[4]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料最終納入73例非治愈性切除的EGC患者，其中手術(shù)組28例，隨訪組45例。與隨訪組比較，手術(shù)組低/未分化型、SM2浸潤較多(P<0.05)；兩組性別、年齡、病灶最大徑、飲酒史、家族史、病灶部位、內(nèi)鏡分型、有無潰瘍、垂直切緣、水平切緣、神經(jīng)侵犯及淋巴脈管侵犯情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較[n(%)]

2.2 生存預(yù)后隨訪組中位隨訪時(shí)間[20.0(12.0～30.0)個(gè)月]與手術(shù)組[20.0(14.0～27.0)個(gè)月]比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.647)。隨訪期間無失訪病例，兩組均無死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生。手術(shù)組有1例在術(shù)后12個(gè)月發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次行ESD治療，術(shù)后病理為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；隨訪組有3例分別于術(shù)后7、8、22個(gè)月發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后均追加外科手術(shù)，術(shù)后病理為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，無淋巴脈管浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。兩組無復(fù)發(fā)生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.641)。見圖1。

圖1 EGC非治愈性ESD切除后手術(shù)組和隨訪組患者

2.3 手術(shù)組腫瘤殘留的影響因素手術(shù)組患者的術(shù)后病理顯示：6例(21.4%)有腫瘤殘留，其中2例病理分期為pT2N0M0期，4例為pT1bN0M0期；1例(3.5%)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理分期為pT1bN1M0期。單因素logistic回歸分析顯示，SM2浸潤是腫瘤殘留的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 手術(shù)組腫瘤殘留的單因素logistic回歸分析

2.4 腫瘤復(fù)發(fā)的影響因素對(duì)研究所納入的73例患者進(jìn)行了7～52個(gè)月的隨訪，共4例發(fā)生胃內(nèi)復(fù)發(fā)，均為局部復(fù)發(fā)。單因素logistic 回歸分析顯示，淋巴脈管侵犯是胃內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 EGC非治愈性切除腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的單因素logistic回歸分析

3 討論

Jeon等[8]研究顯示，手術(shù)組和隨訪組的無復(fù)發(fā)生存率無明顯差異。一項(xiàng)納入288例非治愈性切除的ESD胃癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，隨訪組5 a無復(fù)發(fā)生存期短于手術(shù)組[9]，但該研究只分析了擴(kuò)大適應(yīng)證的病例，不能代表所有非治愈性切除的患者。

Sunagawa等[5]在一項(xiàng)納入200例患者的單中心回顧性分析中報(bào)道，垂直切緣陽性和水平切緣陽性是腫瘤殘留的高危因素。在本研究中，手術(shù)組患者中有6例存在腫瘤殘余，2例術(shù)后病理顯示腫瘤侵及固有肌層，單因素logistic回歸分析顯示腫瘤殘留與SM2浸潤有關(guān)，而與病灶最大徑、腫瘤部位、內(nèi)鏡分型、是否伴有潰瘍、分化程度、切緣陽性無關(guān)。切緣陽性指最邊緣組織2 mm內(nèi)含有腫瘤細(xì)胞，其結(jié)果的判斷與術(shù)中邊緣燒灼情況以及術(shù)后切除標(biāo)本固定送檢的質(zhì)量等臨床因素密切相關(guān)。SM2浸潤則提示腫瘤可能侵犯到黏膜下層深層，受其他因素的影響較少。因此，ESD術(shù)前應(yīng)常規(guī)對(duì)病灶進(jìn)行內(nèi)鏡下放大及染色等評(píng)估，必要時(shí)可使用超聲內(nèi)鏡協(xié)助判斷病變的浸潤深度，嚴(yán)格按照適應(yīng)證選擇病例，減少非治愈性切除。病灶直徑>3 cm是腫瘤殘余的危險(xiǎn)因素，但納入的研究對(duì)象中包含部分內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)病例，病灶整塊切除率較低，不能完全代表腫瘤直徑與非治愈性ESD術(shù)后腫瘤殘余的關(guān)系，且病灶直徑偏大時(shí)，腫瘤是否殘留可能受到內(nèi)鏡醫(yī)生操作技術(shù)的影響[7]。Yang等[10]認(rèn)為，非治愈性切除患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與淋巴脈管瘤栓、SM2浸潤有關(guān)。本研究中手術(shù)組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例1例，因病例數(shù)較少而未進(jìn)行淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析。

Lee等[11]認(rèn)為切緣不清晰和病灶位于胃上1/3是腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，但該研究僅納入了切緣陽性的患者，并非針對(duì)所有非治愈性ESD患者。既往多項(xiàng)研究[12-14]報(bào)道淋巴脈管侵犯是EGC內(nèi)鏡下治療后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。本研究也顯示非治愈性切除后腫瘤復(fù)發(fā)與淋巴脈管侵犯有關(guān)。因此，考慮到較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)淋巴脈管侵犯的患者進(jìn)行嚴(yán)格的定期隨訪，以對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)情況及時(shí)做出準(zhǔn)確判斷。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，手術(shù)組較隨訪組低/未分化型、SM2浸潤更多見。其原因可能是臨床認(rèn)為這2種因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤復(fù)發(fā)關(guān)系密切[8-9,11-12,15]。在醫(yī)生充分告知患者及家屬潛在風(fēng)險(xiǎn)后，對(duì)涉及上述情形的患者多追加了外科手術(shù)。其他回顧性研究[16-17]亦見類似問題，需開展前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)該研究結(jié)果。本研究樣本量偏少，隨訪時(shí)間偏短，未發(fā)現(xiàn)死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。其次，本研究因病例少剔除了2例非治愈性ESD術(shù)后追加化療的患者，未將其與隨訪組及手術(shù)組進(jìn)一步對(duì)比分析。今后將繼續(xù)延長隨訪時(shí)間，擴(kuò)大樣本量，對(duì)采取多種不同治療方案的非治愈性切除ESD患者的預(yù)后進(jìn)行更深入的研究。

SM2浸潤的EGC患者的腫瘤殘留風(fēng)險(xiǎn)高。ESD術(shù)前應(yīng)細(xì)致評(píng)估病變浸潤情況，減少非治愈性切除的發(fā)生。淋巴脈管侵犯患者的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。應(yīng)嚴(yán)格定期隨訪，以對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)情況及時(shí)做出準(zhǔn)確判斷。對(duì)于中/高分化、SM浸潤淺而拒絕外科手術(shù)的非治愈性ESD切除的EGC患者，密切隨訪是可選擇的策略。