抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的臨床特征及預后

崔紅衛

(鄭州大學第一附屬醫院 綜合ICU科，河南 鄭州 450052)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種免疫介導的綜合征。有研究顯示抗NMDAR腦炎主要發生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性，具有典型特征，對治療有較好的反應[1-2]。有關抗NMDAR腦炎的報道逐漸增加。本研究回顧性分析55例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料，以加深對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2011年10月至2016年10月鄭州大學第一附屬醫院收治的55例抗NMDAR腦炎患者。患者均接受腦脊液和血抗NMDAR抗體檢測。

1.2 納入及排除標準將確診為抗NMDAR腦炎的患者納入本研究，明確診斷需滿足以下幾個條件：(1)精神行為異常、記憶力下降、言語障礙或緘默、癲癇發作、意識水平下降、運動障礙、自主神經功能障礙、中樞性低通氣等癥狀；(2)腦脊液抗NMDAR抗體陽性，或血和腦脊液抗體均陽性；(3)排除其他類型的腦炎。符合抗NMDAR腦炎的臨床特征但是血及腦脊液抗NMDAR抗體陰性或僅血中抗體陽性者均未被納入本研究。

1.3 收集資料收集患者的一般資料、臨床表現、實驗室檢驗和影像學檢查結果、治療方案等信息，并通過電話對患者的預后進行隨訪。出院時，采用mRS評分評價患者的神經功能。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計軟件處理數據。計量資料以中位數表示，計數資料以頻數和率(%)表示。

2 結果

2.1 一般資料55例抗NMDAR腦炎患者：男23例，女32例，男性與女性比例為1∶1.39；發病年齡3～71歲，中位發病年齡27歲。73.0%的患者在19～50歲發病。從出現臨床癥狀到明確診斷的時間為3～72 d，中位時間20 d。初次就診時被誤診為精神疾病、病毒性腦炎以及結核性腦膜炎的患者分別占32.7%(18/55)、56.4%(31/55)、10.9%(6/55)。4例患者曾患單純皰疹病毒性腦炎(herpes simplex encephalitis，HSE)，其中3例患者的臨床癥狀與病毒性腦炎相同，表現為精神行為異常。45.5%(25/55)患者有前驅癥狀，包括發熱(15例，27.3%)、頭痛(7例，26.9%)、非特異流感樣癥狀(2例，7.7%)和腹瀉(1例，1.1%)。患者入住重癥監護病房(Intensive Care Unit，ICU)率為34.5%(19/55)。

2.2 臨床表現

2.2.1精神癥狀 首發癥狀中精神癥狀占61.8%(34/55)，而整個疾病過程中80.0%(44/55)的患者出現精神障礙，視聽幻覺亦較常見，占43.6%(24/55)，其他表現為性格改變、妄想及恐懼感，分別占23.6%(13/55)、3.6%(2/55)。

2.2.2神經系統癥狀 患者的神經系統癥狀數據見表1。共28例(50.9%)患者出現癲癇，其中全面強直-陣攣發作占78.6%(22/28)，癲癇持續狀態占14.3%(4/28)。普通抗癲癇藥物難以控制個別癲癇持續狀態患者，需加用靜脈麻醉藥物。40.0%(22/55)的患者出現口面部不自主運動。姿勢性障礙應用藥物后減輕。在經歷低通氣的8例患者中，氣管插管3例，氣管切開4例，無創呼吸機輔助呼吸1例。氣管插管或切開率為12.7%(7/55)，此類患者均入住ICU。

2.2.3合并腫瘤 合并腫瘤的抗NMDAR腦炎患者占14.5%(8/55)，其中畸胎瘤7例，非霍奇金淋巴瘤1例。其中1例畸胎瘤患者在發病15 a前曾行卵巢畸胎瘤切除術。非霍奇金淋巴瘤患者本次發生抗NMDAR腦炎時未發現腫瘤復發。

2.3 血和腦脊液患者均接受腦脊液檢查，首次腦脊液異常率為78.2%(43/55)，其中顱內壓、白細胞計數和蛋白的異常率分別為38.2%(21/55)、61.8%(34/55)、21.8%(12/55)。顱內壓45～450 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，白細胞計數(0～310)×106L-1，而89.1%(49/55)的患者白細胞計數為(0～100)×106L-1，故較多患者初始被誤診為病毒性腦炎。蛋白定量為100～1 045 g·L-1。腦脊液抗NMDAR抗體陽性率為96.4%(53/55)，單純血抗NMDAR抗體陽性率為50.9%(28/55)，而血及腦脊液均陽性率為47.2%(26/55)。其中2例患者初始血及腦脊液抗體均為陰性，后復查腦脊液抗NMDAR抗體轉為陽性，而血抗NMDAR抗體仍呈陰性。經過積極治療，多數患者的抗NMDAR抗體在數周至數月內均轉陰，3例住院時間超過100 d的患者抗體持續不能轉陰。所有患者的抗Hu、Yu及Ri抗體呈陰性，未發現陽性腫瘤標志物。在33例患者的腦脊液寡克隆區帶化驗結果中，僅1例呈陽性。

2.4 MRIMRI異常率為34.5%(19/55)。MRI顯示的病灶部位具體見表2。3例患者增強MRI異常，平掃MRI無異常。MRI主要表現為不同長T2WI和液體衰減反轉恢復序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)高信號，部分患者彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)顯示彌散異常。在腦葉病變中，累及顳葉時主要為雙側對稱性受累，而其他腦葉多為單側不對稱性。3例基底節區病變均為雙側對稱性，同時伴對稱性丘腦病變。累及邊緣系統10例，其中2例單獨邊緣系統受累，5例呈明顯對稱性病變。在所有患者中，1例表現為雙側彌漫性白質病變。

表2 MRI顯示的病灶部位(n，%)

2.5 治療和預后患者住院時間為11～150 d，中位住院時間為43 d?；颊呔邮芤痪€治療。接受激素沖擊治療5例；接受丙種球蛋白治療7例；接受激素及丙種球蛋白混合治療29例；8例患者在丙種球蛋白和激素治療的基礎上應用環磷酰胺，其中6例明顯好轉，2例好轉緩慢，出院時遺留明顯神經缺損；4例患者應用丙種球蛋白、激素與硫唑嘌呤治療，其中3例明顯好轉，1例出院時遺留中度殘疾；1例患者在應用激素不緩解時直接加用硫唑嘌呤，癥狀明顯緩解；1例難治性伴畸胎瘤患者應用激素、丙種球蛋白、血漿置換、環磷酰胺、利妥昔單抗及長期口服嗎替麥考酚酯多藥聯合治療，發病11個月后患者意識才完全恢復正常，但遺留嚴重的高級認知障礙及共濟失調，MRI提示嚴重全腦萎縮，發病15個月后復發癲癇。出院時完全恢復正常的患者16例(29.1%)，mRS評分為1分的患者19例(34.5%)，輕度殘疾患者(mRS評分為2分)10例(18.2%)，中度及以上殘疾患者10例(18.2%)。院外隨訪時間6～59個月，中位隨訪時間21個月，失訪3例。75.0%(39/52)的患者完全恢復，25.0%(13/52)的患者遺留不同癥狀，包括頭暈、反應遲鈍、記憶力差、多疑及意識障礙。復發率為7.7%(4/52)，復發后均遺留癥狀，對其中2例遺留意識障礙的患者行氣管切開。

3 討論

抗NMDAR腦炎可在所有年齡發病，但是主要發生于年輕成人和兒童，約80%的患者為女性[1]。18歲以下抗NMDAR腦炎的發病率高達65%[3]。但是，本研究中抗NMDAR腦炎發生率僅為23.6%，女性發病率為58.2%。這可能與病例較少有關。國外研究顯示，畸胎瘤合并抗NMDAR腦炎的發生率為56%[4]。但是，在本研究中，合并腫瘤的抗NMDAR腦炎患者占14.5%，結合國內其他報道[5]，推測國內腫瘤合并率較低。抗NMDAR腦炎的發生與卵巢畸胎瘤、縱隔畸胎瘤、性索間質瘤、小細胞肺癌和睪丸畸胎瘤有關，其中最常見的為卵巢畸胎瘤。腫瘤的發生與性別、年齡有關。在81例抗NMDAR腦炎患者中，18歲以上女性畸胎瘤患者占56%，而14歲以下女性畸胎瘤患者僅占9%，且男性患者較少合并腫瘤[6]。本研究發現1例伴淋巴瘤的患者，其5 a前患非霍奇金淋巴瘤。淋巴瘤可累及中樞神經系統，MRI多有異常發現，但是該患者無明顯淋巴瘤復發癥狀且MRI無異常，故考慮淋巴瘤與抗NMDAR抗體腦炎有關，但尚無文獻報道，還需進一步觀察其相關性。

本研究發現，4例患者曾患HSE。Armangue等[7]證實，復發或神經癥狀惡化的HSE患者數周內可出現抗NMDAR抗體合成。因此，針對存在HSE復發表現的患者不能直接認為HSE復發，應及時檢測抗NMDAR抗體。在本研究中，發生HSE后最短1 a內出現抗NMDAR腦炎，最長可達11 a。

嚴重急性精神行為異常為抗NMDAR腦炎顯著的臨床特征，通常出現在疾病早期，其中精神分裂樣行為最常見，如人格改變、妄想、幻覺、偏執等，因此高達77%的患者首診于精神科[1]。在本研究中，以精神異常為首發表現的占61.8%，甚至疾病過程中高達80.0%的患者出現精神障礙。因此，針對新發的嚴重的精神癥狀應考慮到抗NMDAR腦炎的可能。Creten等[8]報道了1例遲發性自閉癥患者接受利妥昔單抗治療后明顯好轉。這提示治療原發病對嚴重的精神癥狀有效。癲癇也為抗NMDAR腦炎的主要癥狀之一。本研究50.9%的患者出現全面強直-陣攣發作或復雜部分癲癇。不自主運動被認為是抗NMDAR抗體腦炎的特征性表現。異常運動表現為肌張力障礙、口面肢體運動障礙和舞蹈樣手足徐動癥，以口面部運動障礙最常見[9]。本研究結果顯示，在25例存在異常運動的患者中，22例表現為口面部不自主運動。異常運動常與癲癇重疊存在，從而容易忽視癲癇或者過度應用抗癲癇藥物。抗NMDAR抗體腦炎的另一典型特點為中樞性低通氣[1]。66.0%的患者因中樞性肺換氣不足而要求機械通氣數周[1]。本研究中，機械通氣率僅為14.5%。這可能與大腦、腦干及小腦出現非特異性小膠質細胞激活有關[10]。本研究發現有3例患者存在急性尿潴留，經免疫治療后完全恢復，這提示了治療原發病的重要性。

抗NMDAR腦炎的腦脊液無特異性表現。在本研究中，首次腦脊液異常率為78.2%，多數為輕度改變，故56.4%的患者被診斷為病毒性腦炎。需要注意的是，少數腦脊液呈結核感染樣導致10.9%的患者被誤診為結核性腦膜炎。血和腦脊液抗NMDAR抗體檢測有助于診斷抗NMDAR腦炎[1-2]。本研究中腦脊液抗NMDAR抗體陽性率為96.4%，與既往研究中腦脊液100.0%的陽性率[2]不同。有研究認為，診斷抗NMDAR腦炎應以腦脊液抗體陽性為主要依據，如果僅有血清呈低滴度陽性反應，則需要謹慎評價[1-2]。在本研究中，針對2例僅血抗NMDAR抗體陽性的患者，結合臨床表現及治療等情況，抗NMDAR腦炎診斷成立。26例患者同時合并血清抗NMDAR抗體陽性，其血清滴度顯著低于對應的腦脊液滴度。伴發腫瘤或重癥抗NMDAR腦炎患者的抗NMDAR抗體滴度顯著高于無腫瘤和輕癥患者[1]。在本研究中，有2例患者初始血及腦脊液抗體均為陰性，后復查腦脊液抗體呈陽性，而血抗體仍呈陰性。抗NMDAR抗體多出現在疾病急性階段[11]。但是，上述2例患者急性期抗體呈陰性。因此，不能根據急性期抗體陰性排除抗NMDAR腦炎。寡克隆區帶陽性率僅為3.0%，低于其他研究結果[12]。寡克隆區帶陽性可能提示抗NMDAR抗體鞘內原發合成，這可能暗示了未合并腫瘤患者的發病機制。

抗NMDAR抗體腦炎的顱腦MRI表現無特異性，其MRI通常正常，病變可不局限在邊緣系統，也可表現為小腦、大腦皮質、額葉底、基底節和腦干異常，并且與臨床表現無明顯相關性[13]。本研究結果顯示，MRI異常率為34.5%，顱內各個部位均可受累，與之前報道[12]相符。有5例患者的病灶呈明顯雙側對稱性改變。這充分提示免疫反應參與了疾病的發生過程，但需與有相同影像表現的代謝中毒性疾病鑒別。1例患者反復發作，顱腦MRI顯示額頂葉、側腦室旁、顳島葉、腦橋及延髓多發異常信號，白質受累為主，每次發作累及部位不同并可見強化信號，極易被誤診為多發性硬化，每次快速減停激素后很快復發，診斷明確后長期應用激素，癥狀未再復發，但隨訪1 a發現，影像學改善不明顯。

目前針對抗NMDAR腦炎尚無標準的治療方案，公認的一線治療方案為靜脈糖皮質激素沖擊、靜脈丙種球蛋白及血漿置換，對合并腫瘤的患者同時切除腫瘤，二線治療包括利妥昔單抗及環磷酰胺，其他免疫治療包括嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤。對于伴發腫瘤的患者，基于抗體介導NMDAR功能低下的理論，切除腫瘤有利于降低抗體滴度而減輕抗原負擔[1-2]。但本研究中有1例腫瘤切除15 a后才出現抗NMDAR腦炎的癥狀，當時并未發現腫瘤復發。因此，單純切除腫瘤并不能完全改善病情。早期完全切除腫瘤聯合免疫治療可能更有助于減輕癥狀。當一線治療方案無效時，可考慮應用環磷酰胺和利妥昔單抗，推測其機制為環磷酰胺可通過血腦屏障，而利妥昔單抗可刪除記憶B細胞而減少分泌抗體的漿細胞數量[14]。利妥昔單抗可顯著改善抗Hu、Yo抗體陽性副腫瘤性腦炎的預后，并且對多種自身免疫性疾病有效[15]。在本研究中，1例伴畸胎瘤的患者在聯用所有一線治療方案無效后使用環磷酰胺和利妥昔單抗治療才逐漸恢復意識，不自主運動消失。目前有關抗NMDAR腦炎的治療經驗主要來自案例報道，缺乏隨機對照試驗來評價治療效果。因此，需要進一步探索更加合適的治療策略。

抗NMDAR腦炎的預后與診斷時期和治療方案有關。盡管抗NMDAR腦炎的癥狀嚴重，病程較長，但比其他副腫瘤性腦炎的預后好，免疫治療和腫瘤切除可使75.0%的患者完全恢復，19.0%的患者遺留不同程度的記憶、認知和運動障礙，病死率約為9.0%[1]。在本研究中，75.0%的患者完全恢復，25.0%遺留不同癥狀，除3例隨訪時mRS評分為5分的患者外，其余患者的日常生活均可正常進行。對抗NMDAR腦炎進行有效的治療后，癥狀改善，抗體滴度下降，在某些患者中腦萎縮也屬于可逆性改變[16]?？筃MDAR腦炎的恢復過程通常較慢，延遲診斷和未發現腫瘤的患者病程可達數年。本研究中1例患者隨訪4 a后仍然遺留嚴重的意識障礙。單獨免疫治療可促使病情短暫恢復，切除腫瘤可長期維持效果，但腫瘤復發后癥狀也可復發。腫瘤切除不完全、較晚發現或未發現腫瘤的患者復發率較高[1-2,17]。但本研究中復發的3例無腫瘤患者在隨訪期內未發現腫瘤，另外1例伴腫瘤患者癥狀復發后未發現腫瘤復發。需要更長時間的隨訪來探討該病復發與腫瘤的關系。

總之，對臨床新發癲癇、異常運動及精神異常的患者應考慮到抗NMDAR腦炎的可能。需要盡早進行抗NMDAR抗體檢測及腫瘤的篩查，從而早期診斷并啟動免疫治療以改善預后。