Kisspeptin水平與女童特發(fā)性中樞性性早熟相關(guān)性的meta分析

周慧

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院 兒科，河南 開(kāi)封 475000)

近年來(lái)，性早熟的人數(shù)不斷增加。性早熟對(duì)兒童成長(zhǎng)的影響較大，特別在身高和心理方面，因此人們對(duì)該病的關(guān)注也越來(lái)越多。中樞性性早熟的性腺軸功能被提前激活，促使性腺發(fā)育及性激素分泌，92.0%的女童表現(xiàn)為特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)[1]。ICPP的發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究證實(shí)，Kisspeptin/G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-couple receptor 54，GPR54)-促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)信號(hào)通路是激活青春期發(fā)育的始動(dòng)因素[2]。其與ICPP可能密切相關(guān)。本研究通過(guò)對(duì)已經(jīng)報(bào)道的相關(guān)病例對(duì)照研究進(jìn)行meta分析，評(píng)價(jià)Kisspeptin水平與女童ICPP的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)的全文文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞為“Kisspeptin”“KISS-1”“GPR54”“性早熟”“meta分析”“Precocious puberty”“meta-analysis”，檢索開(kāi)始時(shí)間為2000年1月，截止時(shí)間為2018年7月。

1.2 選取文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①Kisspeptin水平與女童ICPP相關(guān)性研究的原始文獻(xiàn)；②病例對(duì)照研究；③有相關(guān)數(shù)據(jù)，未直接給出的可根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)計(jì)算所需數(shù)據(jù)；④對(duì)照組符合青春期前健康女童的標(biāo)準(zhǔn)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)關(guān)文獻(xiàn)、重復(fù)文獻(xiàn)、普通綜述、會(huì)議摘要、報(bào)告信息不準(zhǔn)確或統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)無(wú)法使用的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取由2名評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立評(píng)估檢索到的文獻(xiàn)質(zhì)量。若持不同看法時(shí)，由雙方協(xié)調(diào)達(dá)成一致意見(jiàn)，必要時(shí)請(qǐng)上級(jí)對(duì)相關(guān)方面進(jìn)行指導(dǎo)。閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，剔除明顯不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。對(duì)相關(guān)性高的文章進(jìn)行全文閱讀，剔除質(zhì)量較差或不符合要求的文獻(xiàn)。詳細(xì)解讀與分析篩選出的文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)確定納入文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)從病例選擇、可比性、結(jié)局和暴露方面評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。☆代表分值，9顆☆為滿(mǎn)分，5～9顆☆表示文章質(zhì)量相對(duì)較高，可納入5顆☆及以上的文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2表示文獻(xiàn)間異質(zhì)性。各個(gè)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1時(shí)采用固定效應(yīng)模型，P<0.1時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)算各研究中分組數(shù)據(jù)和合并數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)值及其95% CI，繪制森林圖。如異質(zhì)性較大，則需評(píng)估發(fā)表偏倚、meta回歸，進(jìn)行亞組分析，探討異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié)果

2.1 檢索過(guò)程共檢索到85篇Kisspeptin水平與女童ICPP關(guān)系的文獻(xiàn)，包括綜述、摘要或系統(tǒng)評(píng)價(jià)61篇，全文文獻(xiàn)24篇。根據(jù)選取標(biāo)準(zhǔn)，最終納入9篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

2.2 基本特征9篇文獻(xiàn)中包括255例ICPP女童(病例組)和225名青春前期健康女童(對(duì)照組)。中文文獻(xiàn)5篇，英文文獻(xiàn)4篇。采用NOS量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的質(zhì)量，納入的文章均達(dá)到5顆☆及以上，說(shuō)明納入的文章質(zhì)量好。見(jiàn)表1。

表1 入選文獻(xiàn)的基本情況

2.3 meta分析結(jié)果Kisspeptin水平與女童ICPP相關(guān)研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各個(gè)研究間存在異質(zhì)性(I2=91.2%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。meta分析顯示，病例組與對(duì)照組女童Kisspeptin水平合并后的SMD為2.021(95% CI：1.232～2.810)，Z=5.021，P<0.001。病例組Kisspeptin水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 Kisspeptin水平與女童ICPP相關(guān)性森林圖

2.4 敏感性、發(fā)表偏倚采用逐一排除各研究的方法進(jìn)行敏感性分析，合并效應(yīng)量SMD未見(jiàn)明顯變化，說(shuō)明meta分析的結(jié)果穩(wěn)定、可靠。采用metabias命令分析發(fā)表偏倚，均未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)稱(chēng)的漏斗圖，同時(shí)進(jìn)行Egger’s檢驗(yàn)(Z=0.941，P=0.348)、Begg’s檢驗(yàn)(t=1.323，P=0.227)，各研究結(jié)果無(wú)明顯發(fā)表偏倚，說(shuō)明入選文獻(xiàn)的代表性好。

2.5 發(fā)表年限、研究質(zhì)量與異質(zhì)性的關(guān)系meta回歸分析顯示，發(fā)表年限、研究質(zhì)量與異質(zhì)性均無(wú)關(guān)(t=0.680、0.680，P=0.516、0.517)。

2.6 亞組分析根據(jù)地域分為4個(gè)亞組，其中亞組中國(guó)參考文獻(xiàn)的I2為84.3%，而將各個(gè)亞組合并后的I2為91.2%，提示存在重度異質(zhì)性。見(jiàn)圖2。

圖2 對(duì)地域進(jìn)行亞組分析的森林圖

3 討論

激素分泌過(guò)程受下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic pituitary gonadal，HPG)軸調(diào)控，而HPG軸的激活受遺傳、環(huán)境、體內(nèi)能量狀態(tài)等多種因素的綜合調(diào)控[10]。2003年有報(bào)道稱(chēng)GPR54基因突變與特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥相關(guān)[11]。由此將青春期發(fā)育啟動(dòng)因子的研究面向Kiss-1/GPR54。Kiss-1編碼Kisspeptin，與GPR54結(jié)合，可激活GnRH神經(jīng)元[4]。Kiss-1/GPR54基因調(diào)節(jié)青春發(fā)育啟動(dòng)過(guò)程，起到關(guān)鍵作用[12]。Kisspeptin與ICPP的啟動(dòng)及發(fā)展密切相關(guān)[13]。

目前，有關(guān)Kisspeptin與中樞性性早熟關(guān)系的研究多為病例對(duì)照設(shè)計(jì)，因果關(guān)系論證強(qiáng)度不夠，單個(gè)研究的結(jié)果可靠程度偏低，并且缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究匯總國(guó)內(nèi)外涉及Kisspeptin水平與女童ICPP關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行meta分析，以彌補(bǔ)單個(gè)研究的不足，增加研究結(jié)果的檢驗(yàn)效能，并提高臨床醫(yī)生對(duì)兩者關(guān)系的認(rèn)識(shí)。本研究結(jié)果顯示，ICPP女童與對(duì)照組Kisspeptin水平不同。這提示Kisspeptin水平與ICPP有關(guān)。血漿Kisspeptin與青春期發(fā)育啟動(dòng)有關(guān)，其水平可以作為診斷ICPP的依據(jù)之一。

本研究對(duì)既往發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析，盡管能最大限度地對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索和分析，但檢索時(shí)設(shè)定語(yǔ)種為中文和英文，無(wú)法納入其他語(yǔ)種的相關(guān)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)資料不夠全面。本研究通過(guò)meta分析對(duì)Kisspeptin水平與ICPP的相關(guān)性進(jìn)行了定量分析，提示異質(zhì)性較高。為探索異質(zhì)性來(lái)源，進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)后未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)稱(chēng)的漏斗圖，說(shuō)明無(wú)明顯發(fā)表偏倚。對(duì)發(fā)表年限及研究質(zhì)量進(jìn)行meta回歸分析提示，發(fā)表年限及研究質(zhì)量與異質(zhì)性無(wú)關(guān)。對(duì)地域進(jìn)行亞組分析顯示，亞組間存在明顯異質(zhì)性。這提示地域不同可能是本研究異質(zhì)性的原因之一。

本研究的局限性：(1)納入文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)偏少且病例數(shù)量較少，因此存在一定的選擇偏倚和測(cè)量偏倚；(2)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量存在不同程度的差異，增加了異質(zhì)性的風(fēng)險(xiǎn)；(3)納入文獻(xiàn)之間病例數(shù)不同及組間病例數(shù)不同，數(shù)據(jù)混合對(duì)分析結(jié)果有一定影響；(4)納入文獻(xiàn)的地域不同，上述亞組分析顯示不同地域之間存在明顯異質(zhì)性；(5)各文獻(xiàn)中病例種族不詳，不同種族間的混合數(shù)據(jù)對(duì)分析有影響。期待有更多大樣本的高質(zhì)量相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的分析，為性早熟兒童的早期診斷提供更加有效的依據(jù)。

單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche，PT)只有乳房發(fā)育，可自行消退，無(wú)其他性征發(fā)育，但目前也認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種不完全性性早熟，一部分可發(fā)展成中樞性性早熟[14]。女童ICPP和PT的早期均存在乳房發(fā)育，二者在臨床初期難以區(qū)分。有關(guān)ICPP女童與PT女童的Kisspeptin水平的研究較少，故本文未對(duì)此進(jìn)行meta分析。目前仍無(wú)研究提到Kisspeptin水平鑒定性早熟的具體界限值，還有待進(jìn)一步探討。

總之，血漿Kisspeptin水平與女童ICPP的發(fā)生有關(guān)，可以作為診斷ICPP的重要參數(shù)之一。