超聲測量早孕期胎兒心胸比預測重型α地中海貧血的價值*

潘云祥, 王會敏, 安思微, 劉艷芳, 何薇, 王麗敏, 尚寧

廣東省婦幼保健院 1超聲診斷科， 2醫學遺傳中心(廣東廣州 511400)

地中海貧血(thalassaemia)簡稱地貧，是由于遺傳基因缺陷致使血紅蛋白中的一種或一種以上珠蛋白鏈合成缺失或不足而導致的一組以溶血性貧血為主要特征的遺傳性疾病，屬常染色體隱性遺傳病，是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因病。其中，重型α地中海貧血(簡稱重型α地貧)是我國南方地區危害最大的遺傳性疾病，對母體及胎兒的危害極大，早期診斷、早期處理尤為重要。通過絨毛活檢、羊膜腔穿刺或臍血穿刺直接獲取胎兒基因是診斷重型α地貧的金標準，但作為侵入性檢查手段，存在一定程度的胎兒宮內感染、損傷、畸形或流產風險，文獻報道胎兒丟失率為0.5%～3%[1-2]。通過超聲檢測早孕期胎兒心胸橫徑比(CTR)、胎盤厚度(PT)、大腦中動脈收縮期峰值流速(MCA-PSV)等指標預測重型α地貧是日前的研究熱點[3-6]。本研究擬在早孕期通過超聲檢查無創性預測重型α地貧，探討其臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年7月至2021年1月就診于廣東省婦幼保健院的孕11～13+6周單胎孕婦的449例胎兒，依據父母雙方或胎兒的α地貧基因檢測結果分為對照組(正常胎兒，311例)、輕型組(輕型α地貧胎兒，87例)、重型組(重型α地貧胎兒，51例)。所有胎兒均進行了孕11～13+6周產前超聲檢查。孕婦年齡17～42歲，平均(29.0±4.4)歲。胎兒頭臀長(crown-rump length，CRL)45～83 mm，平均(62.0±7.7)mm。

納入標準：單胎妊娠；孕婦本人月經周期規律、末次月經時間準確，早期超聲估測胎齡與月經齡相符(誤差<3 d)；孕婦本人知曉研究目的、愿意參與本研究。

排除標準：(1)因孕婦腹壁脂肪過厚等因素導致圖像不清、胎盤邊界不清楚、胎盤位置不佳導致超聲測量困難者；(2)染色體或基因檢查發現除α地貧以外的其他異常者；(3)同期超聲檢查發現明顯結構異常或者后期隨訪發現嚴重胎兒畸形者；(4)經證實懷孕早期發生宮內感染者；(5)研究過程中失隨訪者。該研究已通過醫院倫理委員會審查，所有孕婦均簽署知情同意書。

1.2 儀器 采用美國GE公司Voluson E10、E8、E6、三星WS80A等高端彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率介于4～8 MHz(三維容積探頭)、頻率2～6 MHz(二維凸陣探頭)。超聲檢查由經過系統產前超聲診斷技術培訓、具有至少5年以上婦產超聲工作經驗、獨立完成至少200例孕11～13+6周產前超聲檢查的高年資醫師完成；超聲檢查時，檢查者及孕婦本人均不知道胎兒的α地貧基因型。

1.3 超聲檢查要求 圖像要求清晰；測量圖像放大至感興趣區占屏幕 3/4 以上，測量起止準確，所有測量均重復3次取平均值；所有圖像要求存儲至超聲儀器硬盤或PACS工作站備查，剔除測量不合要求的病例。(1)胎兒常規測量及篩查：取仰臥位，經腹測量胎兒頭臀長估算孕周；篩查胎兒主要結構，排除無腦兒、露腦畸形、胸腹壁缺損、內臟外翻、單腔心及其他嚴重心臟結構畸形、肢體缺失、淋巴管水囊瘤等嚴重畸形。(2)胎兒頭臀長測量：在胎兒自然姿勢下(不能過曲，亦不能過伸)，獲得胎兒標準正中矢狀切面，顯示鼻骨和外生殖器，測量胎兒顱頂部到臀底部的最大距離。(3)PT測量：聲束要求垂直于胎盤，以清晰顯示胎盤胎兒面及基底層，選取胎盤最厚處，垂直測量胎兒面絨毛板至母體面的基底層的厚度。(4)胎兒CTR測量方法：橫切胎兒胸部獲取四腔心切面，放大圖像使胸部占據整個屏幕，于舒張末期、經房室瓣處測量心臟橫徑(從左心室外側緣到右心室外側緣的距離)，相同切面測量胸部橫徑(從肋骨外緣到肋骨外緣的距離)，CTR=心臟橫徑/胸部橫徑。(5)頸項透明層厚度(NT)測量方法：胎兒自然屈曲狀態下，局部放大頭部至上胸部，于正中矢狀切面測量頸部透明層最厚處。見圖1。

1.4 地貧基因的檢測方法 所有樣本由廣東省婦幼代謝與遺傳病重點實驗室(廣東省婦幼保健院醫學遺傳中心)檢測。胎兒父母α地貧基因檢測：研究對象父母雙方外周血均行血紅蛋白電泳及肽鏈分析，并行α地貧基因診斷確定地貧基因型。胎兒α地貧基因檢測：所有夫妻雙方均為α地貧基因攜帶者的胎兒均在超聲引導下行經腹部絨毛活檢術或羊膜腔穿刺術，取絨毛組織或羊水內細胞采用PCR技術進行胎兒α地貧基因檢測。

1.5 統計學方法 使用SPSS 21.0統計軟件,計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析CTR、PT、NT對重型α地貧的診斷效能。以P<0.05為差異有統計學意義。

注：A:CRL的測量; B:NT的測量; C:PT的測量; D:CTR的測量

注：A：CRL為71 mm；B：NT為2.4 mm；C：PT為24 mm；D：CTR為0.53

2 結果

2.1 一般資料 449例研究對象的CRL、NT、PT、CTR全部獲取成功。重型組的孕婦年齡、胎兒CRL分別與輕型組和正常組比較，差異無統計學意義(t=0.73、0.62，P=0.92、0.95；t=1.47、1.16，P=0.94、0.99)。見表1。

表1 一般資料比較

2.2 研究對象的CTR、PT、NT 重型組胎兒CTR、PT、NT值分別為0.53±0.04、(18.5±4.7)mm、(2.1±1.2)mm(圖2)，明顯高于輕型組和對照組[0.44±0.11、(13.2±2.3)mm、(1.6±0.5)mm; 0.38±0.04、(13.0±2.1)mm、(1.4±0.6)mm]，差異有統計學意義(t=6.09、8.91、3.85，P<0.01；t=23.14、11.38、6.94，P<0.01)。見表2。

表2 3組之間超聲檢測指標的比較

2.3 診斷界值 根據ROC曲線，CTR、PT、NT預測重型α地貧的曲線下面積分別是0.995、0.783、0.746，診斷界值分別是0.48、16.5 mm、1.8 mm。敏感度分別為98.0%、62.7%、60.8%，特異度分別為97.2%、80.6%、80.3%。見圖3。

圖3 CTR、PT、NT預測重型α地貧的ROC曲線

3 討論

重型α地貧的主要特征是貧血，由于血漿膠體滲透壓降低和心力衰竭導致胎兒水腫，典型超聲表現為胎兒心臟增大、胸腹腔積液、肝脾腫大、全身皮膚水腫以及胎盤增厚等，這些特征在中晚孕期表現明顯，超聲診斷技術已經比較成熟[7-8]。隨著超聲成像技術的提升及超聲醫生對早孕期重型α地貧胎兒認識的不斷深入，在早孕期通過超聲無創性預測重型α地貧、盡量降低其對孕婦的不良影響一直是廣大產前超聲工作者努力的方向[3,9]。CTR、PT、MCA-PSV等在中晚孕期改變明顯的指標，自然成為了早孕期預測重型α地貧的研究熱點。

NT是11～13+6周超聲篩查的重要觀察指標，是預測非整倍體、先天性心臟病風險的重要指標，但是關于NT在預測重型α地貧的價值研究報道較少。本研究中，NT預測重型α地貧的曲線下面積是0.746，診斷界值1.8 mm，敏感度、特異度分別為60.8%、80.3%。有研究表明，當在地貧高危胎兒中發現NT增厚時，染色體異常和重型α地貧的風險也相應增加[10]。然而，雖然重型α地貧胎兒的NT值明顯高于正常胎兒，但其敏感度較低，診斷價值有限[10-11]。

PT容易獲取，隨著CRL的增長而增厚[12]，在重型α地貧胎兒中因胎盤增生、胎盤水腫而表現為胎盤增厚，但其表現隨胎兒貧血、心力衰竭程度越重而越明顯[9]。在本研究中，PT預測重型α地貧的曲線下面積是0.783，診斷界值16.5 mm。敏感度、特異度分別為62.7%、80.6%。本研究表明，PT對于重型α地貧的預測價值明顯低于CTR。Lee等[9]的研究也表明妊娠12～15周時，CTR的預測值優于胎盤厚度。這可能是因為當胎盤與局部子宮肌層收縮相鄰或位于宮底或子宮側壁時，這可能會對測量胎盤厚度帶來一定的誤差，導致高估或低估了PT[13]。

超聲測量早孕期CTR擁有較高的獲取成功率，在本研究中達到100%；CTR數值穩定，在早孕期是相對固定的值，不隨孕周的變化而明顯改變[12]。在本研究中，重型組胎兒CTR值(0.53±0.04)，明顯高于輕型組(0.44±0.11)和對照組(0.38±0.04)，通過ROC曲線分析，以0.48為診斷界值， CTR預測11～13+6周重型α地貧的曲線下面積是0.995，敏感度、特異度分別為98.0%、97.2%。說明CTR是早孕期預測重型α地貧最敏感、最可靠的指標，具有極高的臨床價值，值得推廣應用。這與多位學者[3，9，11，14]的研究結果基本一致，但是，本研究中CTR預測重型α地貧的敏感度、特異度均高于他們的研究結果，可能的原因是：本研究的診斷界值為0.48，低于多數報道采用的0.50，提高了敏感度；同時，在病例排除標準中，沒有納入胎兒存在明顯結構畸形或淋巴管水囊瘤同時具有CTR增大的病例，從而提高了診斷的敏感度。

對于CTR的診斷界值與正常參考值范圍，不同研究報道之間存在一定的差異。Tongsong等[15]研究表明，早孕期CTR正常值<0.5，且被沿用至今。但是甄理等[3]最近的一項研究表明，當CTR>0.48時預測重型α地貧胎兒的敏感度為92.7%，特異度為95.5%，似然比為20.6%，這與本研究的結果是基本一致的。由于早孕期胎兒心臟太小，測量偏差極易產生，采用高分辨力儀器及較高頻率探頭獲取清晰的圖像、標準的切面、放大條件下準確測量，是有效降低測量誤差、提高CTR應用價值的基礎。當CTR介于0.45～0.5之間時，結合PT、NT、MCA-PSV等指標綜合分析，有助于降低測量誤差的影響、提高診斷的準確性。

綜上所述，早孕期胎兒CTR增大對于預測重型α地貧具有較高的診斷價值，且受孕周影響較小，值得推廣應用。結合PT、NT等指標綜合評估，有助于降低測量誤差的影響、提高診斷的準確性，為重型α地貧的防治提供極具價值的無創性診斷方法。