宮腔鏡檢查對慢性子宮內膜炎的應用評價

盧燕玲, 黃佳娜, 曾智, 曾海濤

中山大學附屬第六醫院生殖醫學中心(廣東廣州 510655)

慢性子宮內膜炎(chronic endometritis,CE)是子宮內膜上一種持續存在的局灶性的慢性炎癥[1]，被認為與不孕癥密切相關[2]。CE常見癥狀是異常子宮出血或盆腔疼痛，甚至有部分患者并無癥狀[3]。目前，CE診斷仍頗具爭議，尤其是宮腔鏡檢查對CE確診以及病情嚴重程度的確切價值。CE診斷金標準是病理組織檢查在子宮內膜間質發現漿細胞存在[4]。近年來增加使用免疫組織化學染色，在間質更容易發現CD138陽性細胞(漿細胞)[5-6]。宮腔鏡能夠在直視下發現子宮腔內解剖結構、內膜形態的外在表觀，通過放大圖像，較為清楚地識別宮腔內膜的解剖學變化。因此，宮腔鏡檢查成為不孕癥婦女篩查宮腔因素的手段。然而，宮腔鏡攝像系統的CE診斷依賴于宮腔鏡醫生的主觀觀點，目前尚無宮腔鏡CE診斷標準的共識，根據前人的研究，大部分學者比較支持微小息肉、草莓征、星星征及間質水腫為CE的圖像特征[7]。宮腔鏡是否適合作為檢測CE的一線診斷工具呢？ 通過這項研究，以子宮內膜間質CD138細胞陽性作為診斷CE的金標準，評估宮腔鏡檢查的敏感度、特異度和診斷準確度，以期進一步探究宮腔鏡檢查在CE診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年8—10月就診于中山大學附屬第六醫院生殖中心門診不孕癥患者，全部患者均進行了宮腔鏡檢查及病理檢查(HE染色并免疫組織化學染色)。

納入標準：(1)根據2019年中華醫學會婦產科學分會婦科頒布的不孕癥指南[8]，符合不孕癥診斷；(2)宮腔鏡圖片資料保存完整，有病理完整報告；(3)所有患者及家屬均知情，并簽署知情同意書。

排除標準：(1)有急性期感染；(2)子宮內膜癌病史；(3)有認知障礙；(4)合并嚴重內科疾病或傳染病。

1.2 檢查方法 采用生理鹽水作為膨宮介質進行德國史托斯宮腔鏡檢查，檢查操作及鏡下診斷均由本院兩位高年資主治醫生實施；患者均在月經期結束的第3～5天進行宮腔鏡檢查。診斷標準為滿足以下任意一項即為陽性：內膜充血(含草莓征、星星征)、間質水腫、微小息肉[9]。

所有宮腔鏡檢查后均有內膜活檢，使用刮匙活檢病理報告格式為免疫組化染色間質內見CD138陽性細胞。也稱為尋找子宮內膜間質漿細胞(endometrial stromal plasmacyte, ESPC)，是診斷CE最傳統的方法[7]。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件進行統計分析。從宮腔鏡影像系統將數據導出Excel表格，從病理報告系統將病理數據導出Excel表格，使用VLOOKUP等方法將數據合并、提取，描述研究人群特征及宮腔鏡下特征。分類變量用率表示，診斷性試驗采用McNemar2檢驗，繪制ROC曲線評估宮腔鏡診斷價值，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的基本特征 最終共418例不孕癥患者納入本研究。患者年齡22～49歲，平均(33.83±5.36)歲，宮腔鏡檢查基本特征見表1。

表1 納入對象宮腔鏡檢查的基本特征

2.2 宮腔鏡診斷CE的評價 以免疫組織化學染色間質發現CD138陽性細胞為金標準，陽性為127例(發病率30.38%)，其中有49例宮腔鏡診斷與組織病理學診斷一致，見表2。宮腔鏡相對于病理學診斷慢性子宮內膜炎，它的敏感度為38.58%，特異度為74.57%，陽性預測值為25.43%，陰性預測值為61.42%，陽性似然比為1.52，陰性似然比為0.82，準確度為63.64%。McNemar2檢驗P值為0.808，P>0.05，兩種檢查方法陽性檢出率差異無統計學意義。ROC 曲線見圖1，曲線下面積為0.566，P<0.05，表明宮腔鏡檢查相對于病理間質中找到CD138陽性細胞，有較低的準確性，診斷效率有統計學意義。

圖1 宮腔鏡診斷CE的ROC曲線(曲線下面積0.566)

表2 宮腔鏡檢查診斷CE與組織病理學的比較 例

2.3 宮腔鏡鏡下特征 根據49例真陽性圖片復習，表3是在宮腔鏡下CE一般的圖像特征情況，49例CE宮腔鏡下可見18例微小息肉，15例內膜充血，7例血管增生，5例間質水腫。在78例假陰性的宮腔鏡圖片中，找到一些不典型的圖像特征，例如內膜輕度充血(淡紅色)容易漏診(圖2-A)；圖像偏白容易漏診(圖2-B)；血管增生而內膜無明顯充血也易被漏診(圖2-C)。

表3 CE圖像特征

3 討論

CE診斷的明確在育齡婦女的不孕問題、輔助生殖技術應用以及減少孕期不良結局風險方面都有重要作用[10-11]。盡管漿細胞浸潤是CE診斷的金標準，宮腔鏡檢查也得到了許多研究者的推崇。在本研究中，我們通過3種常見的宮腔鏡圖像特征去診斷CE，并與現有金標準比較。經組織學證實為CE的女性有30.38%，而宮腔鏡檢出率為29.43%，它的敏感度為38.58%、特異度為74.57%、陽性預測值為25.43%、陰性預測值為61.42%、準確度為63.64%。雖然2檢驗表明這兩種檢查方法陽性檢出率差異無統計學意義。但是ROC 曲線下面積為0.566，表明宮腔鏡檢查相對于病理間質中找到CD138陽性細胞，有較低的準確性。這個研究結果說明宮腔鏡檢查對CE的獨立診斷價值有限，仍然需要結合組織病理學指導臨床CE診治。但是根據本研究對圖像特征的研習，發現不能忽視宮腔鏡下不典型的圖像特征。在未來的進一步研習中，可以通過預測模型、學習曲線研究設立宮腔鏡下CE獨立診斷體系。

注：A：整個宮腔內膜較正常宮腔顏色稍深；B：整個宮腔內膜較正常宮腔顏色稍白，稍肥厚；C：整個宮底部布滿了增粗的血管

3.1 探討本研究宮腔鏡檢查與組織病理學不一致的原因 多項研究表明，宮腔鏡在CE篩查的價值較為有限，尤其是在無癥狀的不育婦女中，往往存在宮腔鏡與組織病理學不一致的情況[12]。

CE組織病理學診斷標準就是子宮內膜間質內漿細胞的浸潤[1]。目前可以通過HE染色和CD138免疫組化染色來檢出子宮內膜組織中的漿細胞。免疫組化染色方法相對于HE染色更敏感，因此一些學者研究認為免疫組化染色可能存在過度診斷CE的情況[13]。

另外CE本來就是一種局灶性的病變，分布并不均勻，而目前病理標本通常是盲取，是否可能存在病理未能定位到病變的部位？或者息肉組織可能會在取材中因被破碎而遺漏？取組織量太少導致病理醫生漏診？

建議在未來的研究中嘗試在宮腔鏡直視下取材，或者全面取材后復查宮腔鏡，以便明確是否取到了全部組織，對于息肉等組織則建議用定位活檢鉗等器械完整取出。通過這種方法，可以更理想地研究圖像特征與組織病理學之間的聯系，研究學習曲線。

3.2 探討宮腔鏡CE標準的確定

3.2.1 尚沒有統一的標準 近年來不少學者提出了宮腔鏡下CE的診斷系統，典型的CE宮腔鏡圖像大家公認是“草莓狀內膜”[14]，這屬于一種內膜充血的嚴重情況。然而往往臨床上更常見到的是散在的或局灶的點狀病灶，或者彌漫而不典型，或者表現為基質均勻水腫或非均質子宮內膜增厚，非常容易被忽略。所以如果這些征象同時存在兩個或兩個以上，CE的診斷可能更準確。有研究提出了微小息肉(<1 mm)與CE也有很強的相關性[15]。Song等[16]研究認為這些征象的存在應起到提醒作用，但是這些圖像特征并不能確定診斷，因為在他們的回顧性研究中，宮腔鏡的診斷準確度(67%)相當適中。在另外一項隨機對照觀察者研究中，Cicinelli等[17]提出了建立CE診斷的“德爾菲”診斷標準：(1)草莓狀內膜;(2)出血點;(3)局灶性充血;(4)微小息肉>1 mm;(5)水腫所致子宮內膜厚而蒼白;根據這個標準提高了宮腔鏡檢查人員檢測CE的水平，降低假陽性率。

3.2.2 不同臨床疾病下CE宮腔鏡也有不同的圖像特點 Cicinelli等[15]的其中一項研究就指出CE是子宮內膜息肉或息肉樣增生；另一項回顧性研究[18]也支持子宮內膜息肉與CE存在密切相關，在患有異常子宮出血的婦女中，宮腔鏡診斷為子宮內膜息肉的婦女患CE的可能性(61.7%)高于無子宮內膜息肉的婦女(24.2%)。在患有不孕癥的婦女中，更常見的宮腔鏡圖像特征是發現“星星圖”，在紅色充血區域中見白色點狀或斑塊狀的圖像，局部或分散在整個宮腔[19]。

本研究最后研習了本研究中的宮腔鏡圖片，發現容易讓宮腔鏡醫生漏診的圖像是淡紅的充血病灶，輕微內膜蒼白水腫，單一血管增生無合并子宮內膜特征等，而這些圖片對應的免疫組織化學病理報告，可能會發現每高倍鏡下存在1～9個CD138陽性細胞。

因此，在未來的研究中，通過這些圖像下精準取材，根據病理結果進行圖片復習，進一步分析若存在不典型圖像特征，通過建模明確它們在診斷CE中的權重和價值。并根據圖片結合病理研習結果，研究宮腔鏡檢查醫生的學習曲線。更好地運用宮腔鏡這個可視工具，提高CE患者的篩查率。