CYP2C19 基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)伏立康唑治療侵襲性真菌感染的效果觀察

黎規(guī)豐，陳建華，陳銀清，林曉霞，楊成密，吳春桃

（茂名市人民醫(yī)院藥劑科 廣東 茂名 525000）

侵襲性真菌感染者通常深部組織、內(nèi)臟、全身等都可能出現(xiàn)真菌感染，因而患者病情嚴(yán)重，多需要進(jìn)行ICU 救治[1]。與此同時(shí)，相關(guān)資料顯示侵襲性真菌感染率存在上升趨勢(shì)，且也是引起患者死亡的主要原因之一[2]。部分資料報(bào)道指出，侵襲性真菌感染者的主要病原菌為白色念珠菌、曲霉菌菌屬。伏立康唑?qū)η忠u性真菌感染者治療有一定的效果，但是不同患者個(gè)體差異性較大。近年來部分研究指出CYP2C19 基因多態(tài)性會(huì)影響CYP2C19 代謝酶，并對(duì)患者治療效果產(chǎn)生影響[3]。基于現(xiàn)有研究，本文通過侵襲性真菌感染患者伏立康唑治療期間依據(jù)檢測(cè)CYP2C19 基因多態(tài)性結(jié)果實(shí)施治療資料，旨在明確檢測(cè)CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)臨床治療與用藥的參考價(jià)值，幫助患者合理用藥，報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月—12 月我院接診的56 例侵襲性真菌感染患者，常規(guī)伏立康唑治療28 例納入對(duì)照組，實(shí)施CYP2C19 基因多態(tài)性檢測(cè)指導(dǎo)伏立康唑治療的28 例納入觀察組。對(duì)照組男18 例，女10 例，年齡25 ～77 歲，平均年齡（48.55±8.29）歲；觀察組男16 例，女12 例，年齡23 ～76 歲，平均年齡（48.52±8.25）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者參照《侵襲性真菌感染指南》均明確診斷為侵襲性真菌感染；（2）患者同意采取伏立康唑治療方案，簽署《知情同意書》；（3）有完整的治療資料；（4）觀察組同意實(shí)施基因檢測(cè)；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎心肺病變下存在功能衰竭者；（2）對(duì)伏立康唑藥物過敏者；（3）聯(lián)合用藥中存在影響伏立康唑藥效發(fā)揮者；（4）意識(shí)障礙、精神疾病、治療配合度較差患者。

1.2 方法

觀察組患者進(jìn)行CYP2C19 基因多態(tài)性檢測(cè)，常規(guī)采集血樣，采用PCR 法對(duì)目的基因進(jìn)行擴(kuò)增，并利用焦磷酸測(cè)序法測(cè)定CYP2C19 酶的基因分型，包括CYP2C19×2、3 以及17 位點(diǎn)，同時(shí)出具不同患者伏立康唑代謝型報(bào)告。其中高代謝型（extensive metabolizer, EM）包括681-636GG，中等代謝型（intermediate metabolizer, IM）包括681GG-636GA、681GA-636GG，低代謝型（poor metabolizer,PM）包括681AA-636GG、681-636GA。

對(duì)照組按照標(biāo)準(zhǔn)化抗侵襲性真菌感染治療方案予以治療，具體參照《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》，其中伏立康唑（生產(chǎn)企業(yè)：Pfizer Ireland Pharmaceuticals Limited，批準(zhǔn)文號(hào)；注冊(cè)證號(hào)H20040662），首次按照6 mg/Kg 靜脈滴注，2 次/d，之后調(diào)整劑量4 mg/Kg，2 次/d。

觀察組標(biāo)準(zhǔn)化抗侵襲性真菌感染治療方案，伏立康唑藥品信息同對(duì)照組，首次靜脈滴注400 mg，然后調(diào)整靜脈滴注用量，EM 組：400 mg/次，IM 組：200 mg/次；PM 組：200 mg/次，2 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）CYP2C19 基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果；（2）觀察組與對(duì)照組治療指標(biāo)，包括ICU 停留時(shí)間、抗真菌治療費(fèi)用；（3）觀察組不同患者治療指標(biāo)，ICU 停留時(shí)間、抗真菌治療費(fèi)用；（4）觀察組與對(duì)照組綜合治療效果。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]：綜合患者臨床癥狀體征、病原學(xué)檢查與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果評(píng)價(jià)，其中病情依舊嚴(yán)重或死亡者納入無效，其余納入有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0 分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-± s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率[n（%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 CYP2C19 基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果

CYP2C19 基因多態(tài)性檢測(cè)后，EM 型10 例、IM8 例、PM10 例。

2.2 觀察組與對(duì)照組治療指標(biāo)比較

觀察組ICU 停留時(shí)間、抗真菌治療費(fèi)用少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療指標(biāo)比較（x- ± s）

2.3 觀察組不同患者治療指標(biāo)

觀察組IM 基因型ICU 停留時(shí)間、抗真菌治療費(fèi)用多于EM、PM 型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），EM 與PM 在不同參數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 觀察組不同患者治療指標(biāo)（x- ± s）

2.4 觀察組與對(duì)照組治療效果比較

觀察組治療有效率與對(duì)照組治療有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其余無效患者均在家屬要求下出院，見表3。

表3 兩組患者治療效果比較分析[n（%）]

3.討論

臨床關(guān)于伏立康唑治療侵襲性真菌感染者的研究較多，均證實(shí)了伏立康唑的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，但是部分患者預(yù)后較差，部分患者預(yù)后較好[5]。進(jìn)一步研究指出侵襲性真菌感染者應(yīng)用伏立康唑治療效果差異與CYP2C19 基因型有關(guān)，加強(qiáng)檢測(cè)CYP2C19 基因多態(tài)性，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果作為不同患者具體用藥治療方案的依據(jù)[6]。

從本結(jié)果方面分析，觀察組治療有效率與對(duì)照組差異不明顯，但是觀察組治療總有效率較對(duì)照組有一定的提高，提示侵襲性真菌感染使用伏立康唑治療過程中，檢測(cè)CYP2C19 基因多態(tài)性可發(fā)揮較好的參考價(jià)值，有利于促進(jìn)治療效果。觀察組患者ICU 停留時(shí)間、抗真菌治療費(fèi)用小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明檢測(cè)CYP2C19 基因多態(tài)性能夠更好地發(fā)揮個(gè)體化治療優(yōu)勢(shì)，結(jié)合基因型特點(diǎn)靈活控制用藥劑量，保證效果，加快病情恢復(fù)。不同基因型患者ICU 停留時(shí)間、抗真菌費(fèi)用方面的不同再次證實(shí)了CYP2C19 基因多態(tài)性檢測(cè)對(duì)伏立康唑治療侵襲性真菌感染者治療的指導(dǎo)價(jià)值。劉雨等[7]指出CYP2C19×3 位點(diǎn)GA 基因型重癥侵襲性真菌感染患者伏立康唑血藥濃度較GG 型重癥更高，同時(shí)治療有效率也有提高，與本文結(jié)論存在相似之處。

當(dāng)然本文中因?yàn)榭傮w納入的樣本量較少，所得結(jié)果以及結(jié)論的說服力有限，觀察組雖然與對(duì)照組治療總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是觀察組治療效果高一些，如果在大樣本數(shù)據(jù)分析的情況下，可能觀察組患者治療有效率與對(duì)照組之間會(huì)存在顯著差異，能夠進(jìn)一步顯示出檢測(cè)CYP2C19 基因多態(tài)性在侵襲性真菌感染患者使用伏立康唑治療方面的參考價(jià)值較高，當(dāng)然鑒于研究存在的不足，后續(xù)還應(yīng)重視數(shù)據(jù)分析，通過大樣本研究保證研究可信度。

綜上所述，伏立康唑治療侵襲性真菌感染患者期間加強(qiáng)檢測(cè)CYP2C19 基因多態(tài)性，可依據(jù)檢測(cè)結(jié)果用于不同患者用藥參考，突出個(gè)性化治療優(yōu)勢(shì)，對(duì)加快病情恢復(fù)，縮短病程，節(jié)約醫(yī)療資源有重要意義，提高醫(yī)療資源的合理使用。由于本次樣本例數(shù)較少，還需加大例數(shù)，繼續(xù)觀察。