艾灸神闕穴（CV8）、濟生腎氣丸聯(lián)合西藥對慢性腎臟病3～4 期療效及免疫功能的影響

黃積倉，毛亞蘭，裴強強，鄒武志，劉艷芳

（天水市中西醫(yī)結合醫(yī)院腎病科，天水741020）

慢性腎臟病（CKD）患者往往伴有嚴重的免疫功能低下和免疫調節(jié)紊亂，因而容易合并多種感染，導致腎功能迅速惡化發(fā)展為終末期尿毒癥[1-2]。因此在早期積極治療，延遲進入尿毒癥階段是臨床治療的熱點和難點。CKD3～4 期大致屬于慢性腎功能衰竭中期，目前對于本病的治療，中醫(yī)藥聯(lián)合西藥療效優(yōu)于單純西藥[3]，多途徑綜合治療優(yōu)于單一療法[4]。艾灸神闕穴（CV8）具有溫補陽氣、提高免疫功能的作用[5-6]，濟生腎氣丸為溫補腎陽、化氣利水之名方，中華中醫(yī)藥學會制定的《慢性腎衰竭治療指南》中推薦使用濟生腎氣丸治療慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證[7]。因此，本研究應用艾灸神闕穴、口服濟生腎氣丸聯(lián)合西藥治療CKD3～4 期且中醫(yī)辨證屬脾腎陽虛證患者，從不同途徑綜合治療，觀察對患者癥狀、腎功能、尿蛋白排泄以及免疫功能的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月—2018 年12 月期間，本科收治的確診為CKD 3～4 期中醫(yī)辨證屬脾腎陽虛證患者共96 例，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組48 例，其中觀察組男22 例，女26 例，年齡44～75 歲，平均（61.7±9.6）歲，平均病程（3.72±1.36）年。原發(fā)病為慢性腎炎25 例，糖尿病腎病13 例，高血壓病性腎動脈硬化6 例，慢性腎盂腎炎2 例，尿酸性腎病2 例；對照組男21 例，女27 例，年齡47～75 歲，平均（62.3±9.2）歲，平均病程（3.89±1.42）年。原發(fā)病為慢性腎炎24 例，高血壓病性腎動脈硬化6 例，糖尿病腎病12 例，慢性腎盂腎炎3 例，尿酸性腎病2 例，慢性間質性腎炎1 例。性別、年齡、病程、原發(fā)病等方面比較，兩組患者間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。患者均自愿簽署知情同意書，且研究已獲得本院倫理委員會審核通過。

1.2 診斷標準 中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中關于慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證的中醫(yī)證候診斷標準[8]，西醫(yī)診斷參照美國腎臟基金會制定的指南中關于CKD 3～4 期的診斷標準[9]。

1.3 納入標準 1）年齡為18～75 周歲，男女不限。2）西醫(yī)診斷符合美國腎臟基金會制定的指南中關于CKD 3～4 期的診斷標準[9]，中醫(yī)辨證符合《中藥新藥臨床研究指導原則》中“中藥新藥治療慢性腎功能衰竭的臨床研究指導原則”關于脾腎陽虛證的證候診斷標準[8]。3）感染、酸中毒、電解質紊亂、血壓、血糖等得到有效控制。4）患者知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）合并惡性腫瘤、嚴重心腦血管疾病、糖尿病酮癥酸中毒、造血系統(tǒng)疾病。2）精神病及傳染病患者。3）需要透析患者。4）妊娠或哺乳期婦女。5）過敏體質患者。

1.5 治療方法 全部患者均給予優(yōu)質低蛋白、低鹽、低脂、低磷飲食，血壓應控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）以下，慢性腎功能衰竭患者血壓升高往往需要兩種或兩種以上降壓藥物聯(lián)用[10]，本方案主要使用二氫吡啶類鈣拮抗劑（如硝苯地平控釋片）加噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪）或袢利尿劑（呋塞米）降壓治療，如不能控制則根據(jù)情況選用β 受體阻滯劑（如美托洛爾）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（如纈沙坦）。在使用血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑時須排外雙側腎動脈狹窄，還應注意血清鉀和肌酐水平的變化，如有高鉀血癥或血肌酐（Scr）大于256 μmol/L 則不可使用。糖尿病患者給予注射胰島素治療，控制空腹血糖5.0～7.2 mmol/L，睡前血糖6.1～8.3 mmol/L[11]。貧血患者給予促紅細胞生長素糾正貧血并口服復方α-酮酸等。在此基礎上，觀察組給予艾灸神闕穴、口服濟生腎氣丸治療。1）艾灸神闕穴：將艾條的一端點燃并對準神闕穴，使患者局部有溫熱感為宜，通常艾條的燃燒點距離皮膚2～3cm，每次施灸約15 min，每日1 次，以皮膚紅暈為度。2）濟生腎氣丸水蜜丸由天津天士力制藥有限責任公司生產（國藥準字Z21021726），每次6 g，每日3 次。治療8 周后觀察療效。

1.6 療效觀察指標

1.6.1 中醫(yī)癥狀積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]分別于治療前后對畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰膝酸軟等癥狀按無、輕度、中度、重度分別記為0、2、4、6 分，分值越高提示癥狀越嚴重。

1.6.2 腎臟功能指標 分別于治療前后采用全自動生化分析儀檢測血尿素氮（BUN）、Scr、內生肌酐清除率（Ccr）、24 h 尿蛋白定量。Ccr 計算公式[12]：Ccr=[尿肌酐（μmol/L）×24 h 尿量（mL）]/[Scr（μmol/L）×1 440（min）]×[1.73 m2/體表面積（m2）]，患者體表面積（m2）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×體質量（kg）-0.152 9。

1.6.3 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]的療效判定標準制定。1）顯效：①臨床癥狀積分減少≥60%；②Scr 降低≥20%；③Ccr 增加≥20%。2）有效：①臨床癥狀積分減少≥30%；②Scr 降低≥10%；③Ccr 增加≥10%。3）穩(wěn)定：①臨床癥狀有所改善，積分減少＜30%；②Scr 未增加，或降低＜10%；③Ccr 未降低，或增加＜10%。4）無效：①臨床癥狀未見改善或加重；②Scr 增加；③Ccr 降低。注：以上選項①為必備，②、③有1 項具備即可判斷。

1.6.4 免疫功能指標 兩組患者分別于治療前后清晨空腹抽取靜脈血，檢測免疫球蛋白IgG、IgA、IgM 及T 細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+含量。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用構成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，若符合正態(tài)分布且滿足方差齊性檢驗，同組治療前后比較采用配對t 檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；若不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

所有患者均完成本試驗，其中有3 例患者各漏服藥物1 次，其結果計入統(tǒng)計。

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 兩組治療前各癥狀積分組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后兩組畏寒肢冷、倦怠乏力、氣短懶言、食少納呆、腰膝酸軟、腰部冷痛積分均顯著低于治療前（P<0.05），說明兩種治療方案均能改善患者癥狀。兩組治療后積分比較，觀察組積分更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），表明觀察組優(yōu)于對照組。見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s）Tab.1 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores before and after treatment between two groups(±s)分

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s）Tab.1 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome scores before and after treatment between two groups(±s)分

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別對照組例數(shù)48時間節(jié)點 畏寒肢冷 倦怠乏力 氣短懶言 食少納呆 腰膝酸軟 腰部冷痛治療前 3.97±0.84 4.83±1.64 4.31±1.27 4.24±1.85 3.06±0.73 3.27±1.34治療后 1.43±0.47* 1.67±0.42* 1.68±0.43* 1.95±0.74* 1.93±0.85* 2.25±1.29*觀察組 48 治療前 4.01±0.87 4.85±1.71 4.27±1.25 4.27±1.92 3.10±0.67 3.30±1.48治療后 0.85±0.16*# 0.94±0.23*# 0.85±0.19*# 0.89±0.21*# 0.79±0.34*# 0.96±0.37*#

2.2 Scr、BUN、Ccr、24 h 尿蛋白水平比較 治療前兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與治療前比較，治療后兩組Scr、BUN、24 h 尿蛋白下降，Ccr 升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），說明兩種治療方案均能改善患者腎功能，降低尿蛋白水平。與對照組治療后比較，觀察組治療后Scr、BUN、24 h 尿蛋白下降及Ccr 升高更明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），顯示觀察組優(yōu)于對照組。見表2。

表2 兩組患者Scr、BUN、Ccr、24 h 尿蛋白水平比較（±s）Tab.2 Comparison of Scr，BUN，Ccr and 24-hour urinary protein quantitative of patients between two groups（±s）

表2 兩組患者Scr、BUN、Ccr、24 h 尿蛋白水平比較（±s）Tab.2 Comparison of Scr，BUN，Ccr and 24-hour urinary protein quantitative of patients between two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

組別例數(shù)24 h 尿蛋白（g）治療前 331.07±67.41 21.18±5.66 26.90±6.75 2.42±1.10時間節(jié)點Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）Ccr（mL/min）對照組48治療后 293.30±60.95* 17.82±4.47* 29.71±7.04* 2.05±0.87*觀察組 48 治療前 337.20±71.64 20.73±5.25 26.87±6.18 2.38±1.08治療后 265.83±58.64*# 15.60±4.32*# 32.74±7.36*# 1.14±0.75*#

2.3 兩組患者臨床有效率比較 與對照組比較，觀察組總有效率更高，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組臨床有效率比較Tab.3 Comparison of clinical efficacy between two groups 例

2.4 治療前后兩組患者免疫球蛋白IgG、IgA、IgM與T 淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較 兩組治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。與治療前比較，觀察組治療后IgG、IgA、IgM、CD4+、CD4+/CD8+升高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），CD8+無明顯變化（P>0.05）；對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），說明觀察組的治療對患者的免疫功能具有調節(jié)作用。見表4。

表4 兩組治療前后IgG、IgA、IgM、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（±s）Tab.4 Comparison of IgG，IgA，IgM，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+before and after treatment between two groups（±s）

表4 兩組治療前后IgG、IgA、IgM、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（±s）Tab.4 Comparison of IgG，IgA，IgM，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+before and after treatment between two groups（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。

組別對照組觀察組例數(shù)48 48時間節(jié)點 IgG（g/L） IgA（g/L） IgM（g/L） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 9.62±1.23 1.62±0.45 1.10±0.35 35.27±6.63 35.72±7.09 0.98±0.27治療后 9.57±1.18 1.65±0.17 1.13±0.38 37.14±6.90 34.26±5.47 1.02±0.39治療前 9.56±1.25 1.58±0.42 1.04±0.39 34.81±6.52 36.25±7.38 0.95±0.16治療后 12.24±2.16* 2.13±0.12* 1.37±0.42* 41.65±7.07* 34.93±4.86 1.28±0.43*

3 討論

慢性腎功能衰竭屬中醫(yī)“水腫”“溺毒”“癃閉”“關格”“腎勞”“虛勞”等疾病范疇，涉及多個臟腑，病因病機錯綜復雜，以本虛標實為基本病機，尤與脾腎關系最為密切[13]，最初多表現(xiàn)為脾腎氣虛之證，腎氣虧虛氣化功能障礙，脾氣虧虛運化功能失調，不能升清泌濁，形成濕濁、溺毒等，患者可見神疲乏力、面色萎黃、納差、惡心、嘔吐、腰膝酸軟，日久可發(fā)展至陽虛，出現(xiàn)水腫加重、畏寒肢冷、腰部冷痛、大便不成形、面色晦暗等脾腎陽虛癥狀。

腎陽是人體生命活動的原動力，可激發(fā)一身之陽氣，為人體陽氣之根本。《素問·生氣通天論》曰：“凡陰陽之要，陽密乃固。”“陽者，衛(wèi)外而為固也。”說明了腎陽在護衛(wèi)肌表、防御外邪中起著重要作用，腎陽充足，機體的衛(wèi)外能力就充沛；腎陽不足，則機體無以化氣御外，容易感受外邪而發(fā)病，發(fā)病后又進一步損傷腎陽。譚從娥等[14]認為免疫穩(wěn)態(tài)失衡、免疫功能低下為腎陽虛證特征之一。研究表明，慢性腎功能衰竭患者與健康人相比，其IgG、IgA、IgM、CD4+、CD4+/CD8+明顯下降，提示腎功能衰竭患者存在免疫損傷及免疫功能低下[2，15]。此類患者常因合并肺部感染、尿路感染等而誘發(fā)病情加重，因此預防感染、促進機體免疫功能改善，及時改善患者腎功能是治療腎功能衰竭的重要原則，而溫補腎陽的治法發(fā)揮療效機制之一就是調節(jié)機體的免疫功能[16]。免疫球蛋白具有抗體活性，能與相應的抗原結合并將其清除，是檢查體液免疫功能的常用方法，其中最常檢測的指標為IgG、IgA、IgM，如果顯著降低，說明存在體液免疫缺陷。成熟的T 細胞在血液及組織液中發(fā)揮著細胞免疫及免疫調節(jié)等功能，按照細胞表面分化抗原的不同，分為CD4+、CD8+兩種亞群，CD4+可有效增強機體免疫功能，CD8+則具有細胞毒性和免疫抑制功能，兩者比值穩(wěn)定可維持機體正常的免疫功能，而慢性腎功能衰竭患者CD4+、CD4+/CD8+顯著低下，說明機體細胞免疫功能下降。

灸法具有溫陽補虛、溫經散寒之用，《醫(yī)學入門》記載：“凡病藥之不及，針之不到，必須灸之。”說明了灸法在治療疑難危重疾病中的重要性。神闕穴屬任脈要穴，因其結構特異、位置特殊，一穴系全身，艾灸神闕穴治療泌尿、免疫系統(tǒng)疾病療效確切，具有溫補陽氣的作用，能夠全方位改善人體免疫功能[6]。

濟生腎氣丸是《嚴氏濟生方》所載方劑，由金匱腎氣丸加牛膝、車前子組成，具有補腎溫陽、化氣行水之功，原書記載其主治腎虛脾弱，腰重腳腫，小便不利，腹脹喘急，痰盛。方中附子、肉桂共為君藥，溫補腎火，助其陽氣，腎陽為真陽之火，腎陽充足則五臟六腑得以溫煦，也有利于腎臟本身發(fā)揮其主水功能，助水液運化；熟地黃配伍山茱萸、山藥，陰中求陽，滋而不膩，溫而不燥，溫陽而不傷陰，陰陽相助，生化無窮；茯苓、澤瀉、車前子滲濕利水泄?jié)幔Ｏヒ幭滦校a肝腎、強腰膝；牡丹皮清虛熱、活血，調血分之瘀滯；諸藥合用共奏溫補陽氣、活血滲濕、利水消腫之功。實驗研究證實，以濟生腎氣丸為主的方劑具有改善慢性腎功能衰竭大鼠體征、腎臟組織病理損傷與延緩腎功能衰竭發(fā)展進程的作用[17]。

艾灸神闕穴聯(lián)合口服濟生腎氣丸，溫補脾腎陽氣、祛濕利水，恰合CKD 脾腎陽虛證病機。本研究證明，此法可明顯減輕CKD 3～4 期脾腎陽虛證患者的主要癥狀，改善患者腎功能，降低Scr、BUN 水平，減少24 h 尿蛋白排泄量。本研究觀察了治療前后IgG、IgA、IgM、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化，證明艾灸神闕穴聯(lián)合口服濟生腎氣丸能提高CKD 3～4 期脾腎陽虛證患者IgG、IgA、IgM、CD4+、CD4+/CD8+，改善患者的體液免疫及細胞免疫功能。

總之，艾灸神闕穴聯(lián)合口服濟生腎氣丸能減輕CKD 3～4 期脾腎陽虛證患者的主要癥狀，改善患者腎功能，降低Scr、BUN 水平，減少尿蛋白排泄量，提高患者免疫功能，值得臨床推廣應用。但對艾灸神闕穴和口服濟生腎氣丸兩種治療措施各自所起的作用，尤其是在改善免疫功能方面的作用尚不明確，對是否能減少感染的發(fā)生次數(shù)、減輕感染癥狀、延緩患者進入替代治療的時間，都需要進一步深入研究。