劉維教授從陰毒論治白塞氏病學術思想

劉濱，劉維

（天津中醫藥大學第一附屬醫院風濕免疫科，天津300381）

白塞氏病是一種血管炎，以反復發作的口腔和外陰潰瘍、眼炎及皮膚損害為主要臨床特征，并可累及關節、消化道、血管、神經等全身多個系統[1]。中醫屬于“狐惑病”“脈痹”范疇。劉維教授治療風濕免疫類疾病多以毒痹立論。

1 病因病機論述

《素問·五常政大論》王冰注曰：“夫毒者，皆五行標盛暴烈之氣所為也。”劉維教授認為“毒”是邪氣的聚集和過亢，也是臟腑功能失調和氣血運行失常出現的病理產物，是各種痹證的重要病因病機，常貫穿其發病始終[2-3]。具體到白塞氏病，劉教授認為是由陰毒致病，且毒邪易于傷及陰分。張仲景認為陰毒者非指陰寒之病，乃為感天地惡毒異氣入于陰經[4]。清代尤在涇對張仲景學說頗有研究，他認為：“毒者，邪氣蘊蓄不解之謂。陽毒非必極熱，陰毒非必極寒。邪在陽者陽毒，邪在陰者為陰毒也。”陳修園在《金匱要略淺注》更是明確提及：“陰毒，以邪毒不在陽分，直入陰分之為得也。”故陰毒致病是指病邪侵犯部位屬陰，而非病邪屬陰。對于白塞氏病，從臨床表現來看，毒邪常傷及三陰經，其中侵犯太陰脾經最為多見。脾為陰土，開竅于口，司腸胃，故白塞氏病常見口腔及腸胃潰瘍。如《諸病源候論》所云：“足太陰，脾之經也，脾氣通于口。”“氣沖于口與舌，故令口舌生瘡也。”還可傷及太陰肺經，出現口干咽痛，傷及肺絡則咯血；傷及少陰腎經，可見外陰潰瘍，影響氣化則小便不利、下肢水腫；傷及厥陰肝經，則目赤、脅痛，肝風內動還會眩暈、頭痛。邪毒為熱毒，起病較劇，熱勢盛則易傷陰血，上焦癥狀明顯，重者傷腦神昏；邪毒為寒毒，則易襲下焦，病位較深。挾濕則為濕毒，影響脾胃運化，胃脹腹痛，舌苔膩，大便黏，病程纏綿難愈；與瘀相合則為瘀毒，瘀毒阻滯經絡則四肢關節疼痛，瘀毒傷及心絡則心痛氣短。毒邪的特點是起病較速，入陰經之后病位較深，去之較難，亦符合白塞氏病起病快、去病難特點。

2 治法方藥

劉維教授常以地榆甘草湯加減治療白塞氏病。地榆甘草湯出自《圣濟總錄》卷九十七，原方主治氣虛毒結，陰結下血，原方由地榆4 兩與甘草3 兩組成。本方能入陰解毒，斂瘡止潰，對白塞氏病口腔、外陰及腸胃潰瘍效果明顯。地榆，功能涼血解毒，止血收瘡，對上、下竅及腸胃潰瘍都有很好的治療作用；甘草生用能行肝、胃兩經污濁之血，并具有瀉心解毒、消癰除瘍之功，甘草炙用能入陰而溫散血中之毒結，并能健脾益氣安中。地榆和甘草同治上、下竅潰瘍，在臨床應用廣泛[5-6]。兩藥合用，正合白塞氏病主癥。地榆甘草湯在使用中還應依據毒邪的性質和陰經損傷的部位隨癥加減。毒邪傷太陰脾者，腹痛、腹滿、便溏，可加豆蔻、薏苡仁、芡實；毒邪損太陰肺者，口干、咽痛、咳嗽，可加生地黃、麥冬；毒邪入少陰腎者，腰膝酸軟、外陰瘡瘍，可用山茱萸、枸杞子；毒邪累厥陰肝者，口苦、脅痛，可予柴胡、黃芩。濕毒下注者，小便澀赤，加蒼術、黃柏、苦參；熱毒熾盛者，口舌生瘡，加蒲公英、金銀花、黃連；熱毒傷及陰血者，煩熱、盜汗，加赤芍、牡丹皮、知母；瘀毒較甚者，潰瘍痛劇，加五靈脂、蒲黃；寒毒盛者，形寒肢冷，加干姜、肉桂。關節不利者加忍冬藤、絡石藤；潰瘍明顯者加珍珠母、白及。

3 典型病案

3.1 病案1 患者男性，59 歲，2020 年9 月就診，反復發作口腔潰瘍4 個月余，近1 個月余口腔痛性潰瘍發作頻繁，且伴肛周潰瘍，雙膝關節疼痛，口干少津，氣短，腰酸痛，夜尿頻，時有煩熱，舌暗紅少苔，脈弦細。西醫符合白塞氏病國際診斷標準[7]，中醫辨為燥毒傷陰證。治以滋腎潤燥解毒之法。中藥予地榆10 g，赤芍10 g，甘草10 g，知母10 g，生地黃10 g，麥冬10 g，山茱萸10 g，金櫻子10 g，枸杞子10 g，絡石藤10 g，牛膝10 g，珍珠母（先煎）15 g，烏梅10 g，蘆根10 g，水煎服150 mL，每日2 次，患者堅持服用28 劑。1 個月后患者復診，肛周潰瘍緩解，關節疼痛明顯減輕，口腔潰瘍偶有發作，并有口干、鼻燥、咽痛、微咳，時有乏力。故原方加石膏15 g，桑葉20 g，阿膠珠10 g，枇杷葉10 g，天花粉10 g，加強潤肺解毒之功，又予14 劑。患者再1 個月后3 診，癥狀全消。

按語：本案為毒邪傷及肺腎之陰。口干少津、氣短為毒邪傷及肺陰表現。腰酸痛，夜尿頻，時有煩熱，為腎陰受損之癥。舌暗紅少苔，脈弦細亦為毒邪傷及陰血之表現。本案以地榆甘草湯為基礎方，入陰解毒，斂瘡止潰，并加珍珠母以加強斂瘡解毒之功，予麥冬、蘆根等潤肺清燥，生地黃、枸杞子等滋補腎陰，知母、赤芍等以清虛熱。陰血虧虛日久易生瘀毒，瘀毒橫竄經絡，出現關節疼痛，加絡石藤、牛膝以除瘀毒，通經絡。后復感受秋季燥毒，又傷肺陰，故再加潤肺養陰、清燥解毒之品。

3.2 病案2 患者女性，47 歲，2020 年6 月就診，患者反復發作口腔潰瘍半年，伴肛周外陰潰瘍，潰瘍疼痛明顯，咽痛目赤，脅肋疼痛，時有眩暈，月經不調，雙手指關節疼痛酸脹，舌尖紅苔薄黃，脈浮數。西醫符合白塞氏病國際診斷標準，中醫辨為熱毒傷肝證。治以清熱平肝、涼血解毒、斂瘡止痛之法。中藥予珍珠母（先煎）15 g，地榆10 g，五倍子6 g，蒲公英15 g，赤芍10 g，牡丹皮10 g，雞血藤10 g，黃芩10 g，金銀花15 g，甘草10 g，山藥10 g，白及10 g，大血藤10 g，忍冬藤15 g，絡石藤15 g，水煎服150 mL，每日2 次，患者堅持服用28 劑。1 個月后2 診，口腔肛周陰部潰瘍消失，關節不痛，時有腹脹，大便微溏。故減牡丹皮、絡石藤，加茯苓15 g，薏苡仁15 g，芡實15 g，以加強化濕解毒之功，又予20 劑。1 個月后3 診，患者癥狀全消。3 個月后隨訪，患者未復發。

按語：本案以毒邪侵犯厥陰肝經為主要特點。肝氣郁結則脅肋疼痛，肝火上炎則咽痛目赤，肝陽上沖頭目則發眩暈，又因毒邪傷及厥陰肝經，易于出現氣血瘀阻不通之癥，而見月經不調，關節脹痛，且潰瘍痛劇。本案仍以地榆甘草湯為基礎方斂瘡解毒，加五倍子、白及加強斂瘡止痛之功，黃芩、蒲公英、金銀花以清熱解毒，赤芍、牡丹皮以涼血解毒，珍珠母以平肝解毒，因瘀毒明顯，予大血藤、忍冬藤、絡石藤、雞血藤以通絡止痛解毒。后患者感受暑濕，又出現脾虛濕盛癥狀，故2 診時在保證原方用藥力度基礎上，予健脾化濕之品。

3.3 病案3 患者女性，33 歲，2020 年8 月就診，腹痛、腸鳴腹瀉1 個月余，腹滿胃脹，口苦脅滿，舌紅苔白厚膩，脈弦。腸鏡診斷符合腸白塞氏病診斷標準，中醫辨為濕熱瘀毒、肝脾不和證。治以化濕解毒、活血止痛、疏肝健脾之法。予地榆12 g，甘草10 g，豆蔻10 g，薏苡仁10 g，黃柏10 g，蒼術10 g，茯苓10 g，白術10 g，柴胡10 g，黃芩10 g，半夏10 g，五靈脂10 g，蒲黃10 g，水煎服150 mL，每日2 次，患者服用28 劑。1 個月后2 診，腹痛、腹瀉、腸鳴均消失，仍苔膩小便赤，原方薏苡仁加至30 g，以加強化濕排毒之功，服用20 d。20 d 后3 診，患者癥狀平穩。

按語：本案患者診斷為腸白塞氏病，中醫辨為濕熱瘀毒、肝脾不和之證。患者口苦、脅滿，苔厚膩為肝經濕熱表現，腹滿、腸鳴系脾虛濕盛表現，木乘脾土則會出現腹痛。故采取化濕解毒、活血止痛、疏肝健脾之法。仍以地榆、甘草為基礎方入陰解毒。予豆蔻、薏苡仁、蒼術、茯苓、白術、半夏化濕解毒，黃柏、黃芩清利濕毒，柴胡疏肝解毒，五靈脂、蒲黃祛瘀以止痛。諸藥合用，達到肝脾調和、祛瘀解毒、斂瘡止痛之功。2 診時原方薏苡仁加量，以加強化濕排毒之功。

4 現代研究

白塞氏病診斷及療效觀察目前均缺少客觀實驗指標，臨床表現是其重要依據。黏膜損傷是其主要臨床癥狀。口腔阿弗他潰瘍發生率可達98%[8]，常為反復發作的痛性潰瘍；復發性外陰潰瘍發病率為80%[8]；白塞氏病患者有3%～16%的胃腸道受累，Sakane 等[9]在334 例中國白塞氏病患者中的調查發現，腸白塞氏病的發生率為17%，通常為腸道阿弗他潰瘍或不規則潰瘍[10]。白塞氏病發病與機體免疫異常密切相關，研究針對單純皰疹病毒（HSV）UL48蛋白進行血清學檢測，與對照組相比，白塞氏病患者和白塞氏病樣癥狀小鼠免疫球蛋白A（IgA）抗體滴度更高，蛋白質組學分析顯示Hsp 71kDa 蛋白是抗HSV UL48 抗體的交叉反應靶抗原[11]。有研究顯示，在40 種炎癥因子譜中，白細胞介素（IL）-18、骨橋蛋白（OPN）、血小板因子4（PF4）等與白塞氏病的疾病活動度、炎癥指標具有相關性[12]。T 細胞中包括Th1 細胞、Th2 細胞、Th17 細胞在白塞氏病發病中都發揮著重要作用[13]。一些相關的細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）也與白塞氏病的活動性相關[14]。核轉錄因子-κB（NF-κB）能夠調節各種炎癥細胞因子、趨化因子、黏附因子的轉錄，在免疫應答、炎癥反應等方面發揮著重要作用。IL-1β、IL-10 與潰瘍等炎癥疾病的發病關系密切，IL-10 可以在mRNA水平上抑制激活的免疫細胞，下調活化的單核細胞和巨噬細胞轉錄分泌相關的細胞因子[15]。miRNA 的異常表達可能促進白塞氏病的發生及發展，免疫微環境中異常表達的miRNA 所導致的白塞氏病患者免疫功能異常，可能是通過靶向Notch1 和Smad4實現的，兩者在白塞氏病的發病過程中起到協同作用[16]。通過高通量測序發現白塞氏病患者外周血中TBX21 基因呈現高表達水平，進而通過蝦原肌球蛋白致敏構建白塞氏病小鼠，逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR） 結果表明模型組小鼠組織中TBX21 mRNA 亦呈現高表達水平[17]。實驗研究表明地榆可顯著降低IL-1β 水平，提高IL-10 水平，下調NF-κB蛋白活性，治療小鼠潰瘍性結腸炎效果顯著[18]。研究還表明地榆可顯著影響免疫抑制大鼠的機能狀態，升高大鼠外周血白細胞，顯著增加胸腺皮質層，維持脾臟脾小體結構等，以提升大鼠的正常免疫狀態[19]，可見地榆對免疫功能有雙向調節作用。現代研究表明甘草對機體有多種免疫調節作用[20]，甘草多糖選擇性增強輔助性T 淋巴細胞的增殖力與活性，調節多種細胞因子的生成與分泌，同時具有很強的抗炎作用[21]。甘草甜素可以促進細菌脂多糖誘導腹腔巨噬細胞產生IL-12 p40 和IL-12 p70，還能升高脾中特異性抗體和溶斑形成細胞的數量，抑制遲發性超敏反應等[22]。

5 小結

《金匱要略》曰：“狐惑之為病，狀如傷寒，默默欲眠，目不得閉，臥起不安，蝕于喉為惑，蝕于陰為狐，不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。”原方選用甘草瀉心湯，臨床白塞氏病變化多端，但不離陰毒致病。劉維教授以陰毒立論，選用地榆甘草湯加減治療白塞氏病，能夠較快緩解患者臨床癥狀，降低白塞氏病的復發率，對減輕白塞氏病患者痛苦、改善生活質量、控制病情有重要意義。