甲狀旁腺近全切加自體移植治療腎源性甲狀旁腺功能亢進初步療效研究

廖亦秦 袁芊芊 鄭樂葳 吳高松

慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)病人壽命逐漸延長，病人基數逐年上漲，鈣磷代謝異常的問題日漸突出。繼發性甲狀旁腺功能亢進(secondary hyperparathyroidism,SHPT)在其中起到了核心作用，臨床表現多伴有骨痛、皮膚瘙癢、骨骼畸形、病理性骨折、異位鈣沉積形成腫瘤樣鈣化等。甲狀旁腺切除術(parathyroidectomy,PTX)主流的手術方式為甲狀旁腺次全切除術(subtotal parathyroidectomy,SPTX)、全甲狀旁腺切除術不伴自體移植(total parathyroidectomy,TPTX)及全甲狀旁腺切除術+甲狀旁腺自體移植(total parathyroidectomy with autotransplantation,TPTX+AT)3種，各有優劣，SPTX復發再次手術較為困難；后兩者一旦發生功能不全尚無有效彌補措施[1]。本研究在現有手術方式基礎上進行了改良，提出了SPTX+AT的手術方案，以期通過原位保留少量甲狀旁腺，降低低鈣血癥的發生率，同時，出現復發后，可將移植物切除，緩解癥狀，解決術后復發再次手術困難的問題，并結合文獻對SHPT病人的診治進行討論。

對象與方法

一、對象

2019年1月～2019年10月我院收治的SHPT病人54例。其中男性24例，女性30例；年齡20～83歲，平均年齡(49.30±10.99)歲；平均透析齡(7.46±2.94)年；伴有骨痛49例，有骨骼畸形25例，伴有皮膚瘙癢38例。納入標準：(1)年齡>18歲。(2)根據國內外的相關指南文獻[2-4]，均符合以下手術指征：血清PTH持續>800 pg/ml(正常值16～62 pg/ml)；藥物治療無效的持續性高鈣(正常值2.11～2.52 mmol/L)(高鈣少見，除非補鈣過量或三發性)和(或)高磷(正常值0.85～1.51 mmol/L)血癥；具備至少1枚甲狀旁腺增大的影像學證據。(3)血PTH升高且有明顯臨床表現。(4)均接受SPTX+AT。排除標準：存在嚴重器質性病變，無法耐受手術；隨訪時間未滿1年。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

二、方法

1.術前檢查：(1)影像學檢查：包括甲狀腺及甲狀旁腺彩超，心臟彩超，甲狀旁腺同位素顯像等。(2)實驗室檢查：血PTH，肝、腎功能，電解質，甲功三項。(3)相關學科會診，充分評估手術風險，對腎性貧血、高血壓等相關并發癥進行干預、控制。血液透析病人術前1天常規透析1次，腹膜透析病人術前正常規律透析。

2.手術方法：所有病人均在全身麻醉下行SPTX+AT。于頸前鎖骨頭上1.5 cm取長約4cm類頸紋弧形切口，顯露甲狀腺及喉返神經，于甲狀腺周圍和胸骨上探查甲狀旁腺，探查出全部甲狀旁腺后，原位保留體積較小，形態較為正常的部分旁腺組織30 mm3，并取部分旁腺組織60 mm3切碎后植入鎖骨正中下方2 cm胸壁皮下。以生理鹽水反復沖洗創面，防止種植殘留。若探查發現少于4枚甲狀旁腺，則仔細檢查雙側甲狀腺內及胸腺是否存在異位甲狀旁腺，若探查仍未發現甲狀旁腺，則在原有手術方式基礎上續行胸腺切除及中央區淋巴結清掃。術后切除組織均送病理檢查，以病理結果為金標準判定甲狀旁腺數目。

3.術后處理：術后急查血PTH、電解質水平。術后第1天予以透析治療，血液透析病人術后2次無肝素透析后恢復正常透析。常規預防性靜脈(6 g/d)及口服(3.6 g/d)補鈣，同時口服骨化三醇(0.5 μg/d)，監測電解質及血PTH水平，根據血鈣濃度調整鈣劑用量。若發現電解質紊亂予以及時干預。隨訪復發病人行移植物切除術，無法緩解則考慮再行頸部手術。

4.術后隨訪：比較手術前后骨痛、皮膚瘙癢、乏力等臨床癥狀及生活質量的改變，每3個月隨訪病人血PTH、血鈣、血磷水平以及相關癥狀有無再次出現。

三、統計學分析

結果

54例病人均順利完成手術。手術發現甲狀旁腺數量：超數目甲狀腺1例，發現5枚；1例甲狀腺內異位甲狀旁腺；1例胸腺異位甲狀旁腺。術前及術后病人PTH水平分別為1 692.5 pg/ml(871，2 650.75)，29.25 pg/ml(10.85，100.08)；血鈣水平分別為(2.53±0.24)mmol/L，(2.32±0.34)mmol/L；血磷水平分別為(2.32±0.62)mmol/L，(1.57±0.71)mmol/L。所有病人術后PTH、血鈣、血磷水平均有不同程度下降，差異有統計學意義(P<0.01)(表1)，下降幅度最小者也有51.2%。目前尚缺乏術后手術有效性評價標準，參考其他相關研究，根據Seehofer等[5]標準，以術后PTH下降幅度超過70%或低于150 pg/ml結合病人是否癥狀改善進行手術有效性判定，51例(94.4%)手術有效。圍手術期及后續隨訪期間未出現死亡病例。除2例無癥狀者外，所有病人術后癥狀均有所改善，未出現聲音嘶啞、術后出血、感染等局部并發癥。8例病人術后血鈣低于正常，低鈣血癥發生率為14.8%，血鈣水平最低者為1.53 mmol/L，均未發生低血鈣危象(<0.88 mmol/L)，且2例術前即存在低鈣血癥。所有病人常規進行預防性靜脈及口服補鈣，均未出現面部、手腳麻木等低鈣癥狀。術后3個月時，所有病人血鈣基本穩定在正常范圍內。

表1 術前及術后血PTH、血鈣、血磷水平

術后所有病人PTH均低于800 pg/ml，以癥狀再次出現或PTH升高超過800 pg/ml為復發。4例復發，復發率為7.4%，均發生于隨訪半年后。復發病人均在局麻下行移植物切除術后PTH有所下降，1周后癥狀緩解。

討論

SHPT是CKD病人常見并發癥，會加重鈣磷代謝紊亂，骨質脫鈣，骨質疏松，鈣異位沉積，出現骨折、骨痛、骨骼畸形、心血管軟組織鈣化及皮下腫瘤樣鈣化等臨床表現，極大影響病人生活質量，縮短病人壽命，約50%的腎衰病人最終死于SHPT心血管異位鈣化導致的心腦血管疾病[2,6-7]。

目前，SHPT的治療主要有藥物治療和手術治療兩種。內科藥物治療后僅少數病人鈣、磷及PTH能控制在正常范圍，32%病人仍會發展為難治性SHPT[8]。有數據表明，規律透析10年后大約15%、20年后大約38%的CKD病人需要行PTX[9]。Schneider等[10]對606例行PTX的SHPT病人進行分析，證明其安全有效。病人術后生化指標多數接近于正常，骨密度增加，骨痛癥狀緩解，骨折及心血管事件的發生率降低，生活質量顯著改善，致殘率和死亡率均低于未接受 PTX 的病人[11]。更有研究認為其治療效果優于擬鈣劑西那卡塞等藥物治療，尤其在控制PTH水平和堿性磷酸酶水平方面[12]。

現有手術方式主要有SPTX、TPTX和TPTX+AT3種。Stanbury等[13]首次使用SPTX治療SHPT，該術式保留了部分甲狀旁腺，術后低鈣血癥發生率較低，但復發率較高，且復發后頸部再次手術較困難。Ogg等[14]開始采用TPTX治療SHPT，術后癥狀緩解明顯，然而切除全部甲狀旁腺，術后持續性甲狀旁腺功能低下、低鈣血癥及無動力性骨病發生率高，安全性較低。Alveryd等[15]將手術方式進一步改良，提出了TPTX+AT。理論上既能有效緩解癥狀，又能避免術后持續甲狀旁腺功能減退及低鈣血癥[16]，且便于復發時再次手術。但術中肉眼難以精確辨別移植腺體是否呈結節狀增生，移植物的量也尚無統一標準，并且無法保證移植物存活。盡管手術方法不同，但都能有效緩解病人癥狀[17]，降低血PTH水平，3種方式各有優劣，尚無明確的詢證醫學證據證明哪種術式最優。

術后低鈣血癥與復發是現有手術方式存在的兩大難題。術后低鈣血癥是甲狀旁腺術后最常見的并發癥，低鈣程度與手術切除甲狀旁腺的量密切相關[18-20]，嚴重者可出現四肢乏力、末梢麻木等臨床表現，直接影響病人生活質量[21]。甚至存在低鈣危象風險。復發因為CKD的持續存在，隨時間推移，難以完全避免，10%～30%的病人術后會出現復發性或持續性SHPT[22]。對于頸部再次手術者，手術風險也大大增加。再次手術后持續性甲狀旁腺功能亢進和持續性低鈣血癥發生率都有所增加[23]，喉返神經損傷發生率由1.3%升高至6.6%[24]。而復發的原因主要有移植物復發(49%)，超數目甲狀旁腺(20%)，頸部殘余甲狀旁腺過度增生(17%)，異位甲狀旁腺(7%)，初次手術未發現遺留甲狀旁腺(5%)，區域種植(2%)[25]。保留或移植的甲狀旁腺越少，復發率越低，但相應低鈣血癥發生率越高，越嚴重。

通過原位保留少量甲狀旁腺，降低低鈣血癥的發生率，同時，絕大多數病人為移植物復發，出現復發后，可將移植物進行切除，解決術后復發再次手術困難的問題。即便是其他原因引起的復發，切除移植物也能有效降低PTH，達到一定的治療效果。既往研究中SPTX和TPTX+AT保留和移植的量多為30～200 mg[17]，本研究據此和以往手術經驗，將重量換算為更好測量的體積，采取保留30 mm3，移植60 mm3的方案。54例病人均手術順利，骨痛、皮膚瘙癢等自覺癥狀術后較前好轉，PTH、血鈣、血磷水平均有所下降，手術有效率達94.4%。所有病人未出現嚴重術后并發癥，僅8例(14.8%)病人術后血鈣低于正常，且其中2例術前存在低鈣血癥。復發4例，復發率7.4%，復發病人通過局麻手術均得以緩解。

根據已有研究，SPTX，TPTX，TPTX+AT術后低鈣血癥的發生率分別為16.6%，73.64%，18.1%～27.4%，術后復發率分別為9.2%～9.5%，0～4%，5.4%～7.1%[10,17,26]。本研究結果與其相比較，低鈣血癥發生率較低，復發率低于SPTX病人，高于TPTX和TPTX+AT病人。由于保留了部分甲狀旁腺，同時術后常規補鈣，降低了低鈣血癥發生率，而保留較常規SPTX較少，總的甲狀旁腺組織的量與SPTX及TPTX+AT相差不大，復發率居于SPTX與TPTX+AT之間，術后復發有可能是原位復發，也可能是移植物增生過度，或者是兩者共同原因。再次手術先行移植物切除，簡單易行。由于移植量較原位保留稍多，即便非移植物復發，切除移植物也能有效降低PTH，起到緩解作用。若PTH仍然較高或癥狀明顯再考慮頸部手術。

綜上，SPTX優點是低鈣血癥發生率較低，但復發率較高，頸部再次手術困難；TPTX復發少，缺點是永久性低鈣血癥發生率高；PTX+AT永久性低鈣血癥發生率低，但復發率有所升高，移植物存活情況不穩定。我們采用SPTX+AT術式，原位保留同時自體移植，目前療效可觀。與現有研究比較，低鈣血癥發生率有所降低，無低鈣血癥危象出現，復發病人再次手術較為簡單，相較于其他術式有一定優勢。本研究納入樣本較少，隨訪時間較短，與其他術式缺乏直觀的隨機對照分析，有待進一步研究。