觀察表柔比星和吉西他濱膀胱灌注化療對(duì)淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)和安全性的影響

張卓，張文圣，萬(wàn)濱，盧依剛，李勛鋼

（九江市第一人民醫(yī)院泌尿外一科，江西 九江 332000）

膀胱癌是臨床上常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤疾病，發(fā)生率居男性惡性腫瘤疾病第6 位，據(jù)統(tǒng)計(jì)，有90%以上的膀胱癌患者為膀胱尿路上皮癌[1]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是治療該病的主要手段，但術(shù)后有60%以上的患者會(huì)復(fù)發(fā)，因此，術(shù)后需給予患者膀胱灌注化療以防止復(fù)發(fā)[2]。膀胱灌注化療是指將藥物注入導(dǎo)尿管內(nèi)進(jìn)入膀胱，保留至少30 min再將藥物排出的一種方法。該方法僅在局部黏膜發(fā)揮作用，不影響血液循環(huán)，且不會(huì)出現(xiàn)脫發(fā)、食欲下降等問(wèn)題，對(duì)白細(xì)胞水平的影響較小，對(duì)于預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)，提高患者生存率具有重要意義[3]。不同化療藥物的臨床效果也有所不同，目前采用何種藥物進(jìn)行化療以控制復(fù)發(fā)已成為臨床研究的重點(diǎn)。表柔比星和吉西他濱是常用于膀胱灌注化療的藥物，由于患者間存在個(gè)體差異性以及對(duì)不同化療藥物敏感性不同等因素的影響，導(dǎo)致臨床對(duì)二者的療效及安全性存在較大爭(zhēng)議。基于此，本研究選取2016年1月至2019年1月本院收治的淺表性膀胱尿路上皮癌患者76 例作為研究對(duì)象，旨在探究表柔比星和吉西他濱膀胱灌注化療對(duì)淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)和安全性的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2019年1月本院收治的淺表性膀胱尿路上皮癌患者76例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各38例。對(duì)照組男34 例，女4 例；年齡 44～71 歲，平均（62.87±5.82）歲；根據(jù) 2016 年《WHO 膀胱腫瘤新分類(lèi)解讀》[4]中關(guān)于膀胱癌的病理性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：G1 10 例，G2 19 例，G3 9 例；根據(jù) 2017 年美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)制定的關(guān)于膀胱癌病理學(xué)TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)[5]：T1 22 例，Ta 14 例，Tis 2 例。觀察組男 33 例，女 5 例；年齡 43～70 歲，平均（62.27±5.61）歲；病理性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：G1 11 例，G2 19 例 ，G3 8 例 ；TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)：T1 21 例，Ta 15 例，Tis 2 例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 觸診發(fā)現(xiàn)腰腹部有腫塊；存在血尿、腰痛、反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染等癥狀；經(jīng)超聲檢查發(fā)現(xiàn)存在腎積水，管壁增厚，黏膜蒼白，纖維組織增生。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)術(shù)前診斷及術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)符合淺表性膀胱尿路上皮癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)者；首次發(fā)病者；行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療者；對(duì)本研究所用藥物無(wú)過(guò)敏者；簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)膀胱灌注化療方案不耐受者；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；合并糖尿病、心臟病、其他惡性腫瘤及嚴(yán)重臟器功能不全者；存在溝通障礙或依從性差者。

1.4 方法

1.4.1 手術(shù)方法 所有患者均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療，步驟如下：術(shù)前將電切鏡的電凝功率和電切功率分別設(shè)置為60、140 W，然后使用0.9%氯化鈉溶液灌注患者的膀胱，取膀胱截石位，對(duì)患者行硬膜外麻醉，麻醉起效后于膀胱處置入連續(xù)灌洗電切鏡，對(duì)腫瘤的位置、大小、形態(tài)等進(jìn)行確認(rèn)后，對(duì)切除范圍進(jìn)行判斷，再將瘤體切除，當(dāng)切至膀胱內(nèi)肌肉層時(shí)，以瘤體為中心，對(duì)其周?chē)? cm處的組織進(jìn)行電凝處理，術(shù)后對(duì)患者進(jìn)行抗感染治療。

1.4.2 膀胱灌注化療方法 術(shù)后24 h 對(duì)患者進(jìn)行膀胱灌注化療。對(duì)照組選擇表柔比星（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格：10 mg）作為化療藥物，將40 mg加入50 mL 0.9%氯化鈉溶液中。觀察組選擇吉西他濱（海南錦瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163172，規(guī)格：0.2 g）作為化療藥物，0.2 g加入50 mL 0.9%氯化鈉溶液中。在灌注前提醒兩組患者需排空膀胱，并協(xié)助取平臥位，嚴(yán)格按照無(wú)菌操作進(jìn)行消毒后常規(guī)鋪巾、導(dǎo)尿，然后于導(dǎo)尿管內(nèi)注入化療藥物，灌注至膀胱，灌注完成后，醫(yī)囑患者每10 min變換1次體位，以確保藥物與膀胱黏膜能最大限度地接觸，藥液在膀胱內(nèi)保留1 h后，提醒患者排空膀胱。兩組患者均每周灌注1 次，連續(xù)治療8周后改為每月灌注1次，共治療12個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) ①術(shù)后膀胱灌注化療期間，對(duì)兩組患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪12個(gè)月。每次患者到院行灌注治療時(shí)，均需檢查尿常規(guī)、血常規(guī)等指標(biāo)，并認(rèn)真觀察每次灌注治療后患者是否存在血尿、發(fā)熱、尿路刺激、膀胱炎、尿道狹窄等不良反應(yīng)。②比較兩組患者術(shù)后3、6、12 個(gè)月復(fù)發(fā)率，若復(fù)查時(shí)經(jīng)膀胱鏡下取活檢病理檢查發(fā)現(xiàn)有膀胱腫瘤病灶，與術(shù)前相比腫瘤分期和級(jí)別均有所增加，則可判斷為復(fù)發(fā)[6]。③于治療前、治療12 個(gè)月后采用ELISA 法檢測(cè)兩組纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以“”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 1 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

2.2 兩組復(fù)發(fā)率比較 術(shù)后3、6、12 個(gè)月，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 兩組復(fù)發(fā)率比較[n（%）]Table 2 Comparison of recurrence rates between the two groups[n(%)]

2.3 兩組治療前后FGF、VEGF 水平比較 治療前后，兩組FGF、VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后FGF、VEGF水平比較（，pg/L）Table 3 Comparison of FGF and VEGF levels before and after treatment between the two groups(,pg/L)

表3 兩組治療前后FGF、VEGF水平比較（，pg/L）Table 3 Comparison of FGF and VEGF levels before and after treatment between the two groups(,pg/L)

注：aFGF、bFGF，纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

組別對(duì)照組觀察組t值P值aFGF治療后12個(gè)月32.74±3.72 30.69±3.38 1.29＞0.05例數(shù)38 38治療前13.78±2.23 13.69±2.34 0.07＞0.05治療后12個(gè)月10.39±1.87 8.17±1.08 1.82＞0.05 bFGF治療前17.65±2.09 17.84±2.11 0.15＞0.05治療后12個(gè)月13.41±1.97 12.76±1.49 0.78＞0.05 VEGF治療前57.47±8.49 58.31±7.91 0.17＞0.05

3 討論

淺表性膀胱尿路上皮癌具有較高發(fā)病率，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)是治療該病的重要術(shù)式，其先將淺表部分的腫瘤切除，然后再切除深層組織，有利于明確腫瘤的分期、分型，具有較好的臨床治療效果[7]。該術(shù)式因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、能同時(shí)進(jìn)行腫瘤切割與止血而為患者所接受，此外，該手術(shù)操作簡(jiǎn)單，對(duì)汽化深度可進(jìn)行有效控制，且不會(huì)對(duì)膀胱的相鄰組織造成損害，與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)相比，該術(shù)式可有效避免膀胱壁穿孔的現(xiàn)象，具有較高的臨床使用價(jià)值。但術(shù)后患者極易出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況，若未有效控制，將會(huì)加快腫瘤的惡性進(jìn)程，不利于預(yù)后。因此，需在術(shù)后24 h對(duì)患者進(jìn)行膀胱灌注化療，以強(qiáng)化臨床治療效果，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

目前，用于膀胱灌注化療的藥物較多，如羥喜樹(shù)堿、吡柔比星、阿霉素、表柔比星、吉西他濱等，不同藥物的價(jià)格、療效存在差異。在選擇化療藥物時(shí)需考慮患者對(duì)藥物的耐受性、敏感性、可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，以便能為其選擇安全、高效且經(jīng)濟(jì)的化療藥物，對(duì)改善患者的身體狀況和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)具有重要意義。有效控制腫瘤患者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的理想藥物是能直接作用于癌細(xì)胞上，因藥物作用于腫瘤處，該處的藥物濃度較高，當(dāng)藥物分子量＞200時(shí)則會(huì)有較高的非離子化程度，能減少腫瘤細(xì)胞的刺激[8]。表柔比星是阿霉素的同分異構(gòu)體，屬于廣譜類(lèi)抗癌藥物，該藥物進(jìn)入人體后會(huì)嵌入癌細(xì)胞內(nèi)的DNA 堿基對(duì)，對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過(guò)程進(jìn)行干擾與破壞，從而阻礙mRNA 形成，以對(duì)癌細(xì)胞內(nèi)RNA 與DNA 的合成產(chǎn)生抑制作用，最終達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的[9]。此外，表柔比星還是周期非特異性藥物，所以在臨床中還用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌和乳腺癌等腫瘤疾病的治療中，且效果均較良好。有研究報(bào)道指出[10]，使用表柔比星進(jìn)行膀胱灌注化療能在最短時(shí)間內(nèi)達(dá)到藥物的有效濃度，且患者藥物耐受性強(qiáng)。吉西他濱屬于第三代細(xì)胞周期特異性抗腫瘤藥，其對(duì)癌細(xì)胞核苷酸還原酶具有良好的抑制作用，從而減少細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷三磷酸酯，進(jìn)入機(jī)體后可產(chǎn)生雙重毒性作用[11]。該藥物的濃度會(huì)隨著在其在體內(nèi)時(shí)間的延長(zhǎng)而不斷增加，促使癌細(xì)胞的凋亡速度逐漸增加。吉西他濱進(jìn)入人體后能阻斷DNA 鏈，具有廣譜抗癌效果，且對(duì)細(xì)胞膜的穿透能力較強(qiáng)，可長(zhǎng)時(shí)間保持藥物濃度，持續(xù)性地發(fā)揮抗腫瘤作用。國(guó)外有研究顯示[12]，在膀胱癌晚期患者的全身化療中，采用吉西他濱化療方案比經(jīng)典的化療方案更有效，尤其是在局部灌注化療中，吉西他濱的效果優(yōu)于表柔比星。本研究結(jié)果表明，術(shù)后3、6、12個(gè)月，兩組復(fù)發(fā)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩種藥物在控制淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)情況上均具有良好的效果。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.79%，低于對(duì)照組的50.00%（P＜0.05）。在膀胱灌注化療中采用表柔比星會(huì)使患者出現(xiàn)血尿、尿路刺激、發(fā)熱等不良反應(yīng)，此時(shí)應(yīng)提醒患者多飲水，增加排尿以緩解不良反應(yīng)；采用吉西他濱進(jìn)行化療所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，可能是因該藥對(duì)靶細(xì)胞具有較高的選擇性，能減少治療過(guò)程中對(duì)其他組織、器官的影響，表明與表柔比星相比，使用吉西他濱進(jìn)行膀胱灌注化療更能保障治療的安全性，與王安蓮等[13]相關(guān)研究結(jié)果相似。VEGF是對(duì)血管新生功能具有促進(jìn)作用的細(xì)胞因子，也是腫瘤組織新生血管中的必要成分，通過(guò)與細(xì)胞膜上的VEGF受體結(jié)合，對(duì)AKT、EKT等信號(hào)通路進(jìn)行激活，從而促進(jìn)血管新生[14]。而FGF是多肽類(lèi)物質(zhì)，能促進(jìn)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，含aFGF、bFGF兩種亞型，主要是對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、游走等產(chǎn)生推動(dòng)作用，再促使腫瘤血管形成[15]。因此，臨床上常通過(guò)監(jiān)測(cè)VEGF、FGF水平對(duì)患者的治療效果進(jìn)行判斷。本研究結(jié)果表明，治療前后，兩組VEGF、FGF水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步表明表柔比星和吉西他濱用于淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后膀胱灌注化療中均可對(duì)腫瘤血管進(jìn)行抑制，從而有效控制復(fù)發(fā)情況，確保治療的有效性。

綜上所述，淺表性膀胱尿路上皮癌術(shù)后采用表柔比星和吉西他濱進(jìn)行灌注化療均可產(chǎn)生良好的控制復(fù)發(fā)效果，兩者均可阻礙腫瘤血管的生長(zhǎng)，但出于安全性的考慮，應(yīng)將吉西他濱作為首選藥物。