伏立康唑致尖端扭轉型室性心動過速（TdP）的文獻分析—非濃度依賴性的副反應

孫彬，高宇，王雪，孫琦，商慶輝

（1.內蒙古呼倫貝爾市人民醫院臨床藥學部，內蒙古 呼倫貝爾 021008；2.內蒙古呼倫貝爾市中蒙醫院心血管內科，內蒙古呼倫貝爾 021008；3.內蒙古呼倫貝爾市人民醫院產科，內蒙古 呼倫貝爾 021008；4.內蒙古呼倫貝爾市人民醫院手術室，內蒙古 呼倫貝爾 021008）

伏立康唑（UK109496）是第2代三唑類抗真菌藥物，Pfizer公司20世紀90年代研發，2002年由美國食品和藥品監督管理局（FDA）批準上市，是氟康唑結構衍生物，比氟康唑抗菌活性更強。該藥體內分布廣泛，組織濃度高于血藥濃度，在腦組織也可達到有效濃度[1]。藥品制劑為口服和靜脈兩種給藥方式。抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-固醇去甲基化，從而抑制麥角固醇的生物合成發揮抗真菌作用，越來越多地用于治療侵襲性曲霉菌病及其他真菌感染。與其他唑類一樣，伏立康唑禁與CYP3A4底物，如特非那定、阿司咪唑等合用，因為可使上述藥物的血藥濃度升高，從而導致QT間期延長，偶見尖端扭轉型室性心動過速[2]。伏立康唑致Tdp的不良反應非常罕見，作者在國內文獻中尚未見有報道。本研究收集了伏立康唑致Tdp的個案報道，探討伏立康唑致尖端扭轉型室性心動過速（TdP）的發生規律，為臨床更安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 中文檢索詞以“伏立康唑”“尖端扭轉型室性心動過速”，英文檢索詞“Antifungal drugs”“Cardiac toxicity”“Voriconazole”“torsades de pointes（TdP）”，檢索1980年1月至2020 年3 月中國知網、維普、萬方數據庫和PubMed、Springer、Embase 數據庫收載的伏立康唑致TdP的個案報導文獻，匯總進行文獻分析。語種為英文和中文，刪除資料重復、不全文獻，收集6篇9個病例。

1.2 方法 仔細閱讀9 例患者的病例信息，提取患者年齡、性別、疾病、給藥方式、發生Tdp 時藥物使用時間、伏立康唑給予的劑量、血藥濃度、離子水平（K+、Mg2+）、聯合使用的藥物、基因檢測類型、QTc（ms）、處置、臨床結局、關聯性評價等數據信息進行統計分析。參照不良反應判定結果標準，判定伏立康唑與Tdp的因果關系。

2 結果

2.1 9例患者發生Tdp數據信息 9例患者發生Tdp患者信息、給藥方式、影響因素、臨床結局等信息，見表1。

表1 9例患者發生Tdp病例數據信息

2.2 性別和年齡分布 患者年齡12～62歲，男女比例2∶7，Tdp發生在口服、靜脈給藥后7～22 d。1例患者停止用藥后QTc恢復不到正常水平。

2.3 不良反應關聯性評價 評估Tdp 與疾病及藥物相關性，參照我國藥品不良反應判定標準[9]，判定檢索的9例患者伏立康唑與Tdp的因果關系結果為肯定2例、很可能4例、可能3 例。提示臨床需長程使用伏立康唑時需加強心臟毒性監測，減少伏立康唑相關Tdp不良反應發生。

3 討論

伴QT間期延長的多行性室性心動過速稱為尖端扭轉型心動過速。臨床上常表現為反復發作的阿-斯綜合征，重者發生心臟性猝死。心電圖顯示QT間期延長（校正的QT間期女性＞480 ms，男性＞470 ms）。可分為獲得性和先天性QT間期延長綜合征，獲得性多見。總結數據顯示9例患者均為獲得性，QTc男性最長延長至600 ms、女性延長至580 ms，且2 例男性患者中有1 例在伏立康唑停止后QTc 一直不能恢復正常，造成永久性損害，后果非常嚴重。Tdp 診治要點對鉀離子有特定的要求，血鉀維持在4.5～5.5 mmol/L，9 例患者中有6 例患者發生QTc 時血鉀均＜3.7 mmol/L，其中1 例患者低至2.8 mmol/L。也有文獻資料顯示，部分獲得性QT 間期延長合并Tdp的患者可能存在潛在遺傳基因異常，臨時起搏器基礎上可考慮合并β受體阻滯劑和利多卡因治療[10]。

現階段伏立康唑引起Tdp 的機制仍不完全明確。伏立康唑對Ikr 無阻斷作用，藥物間的相互作用和體內藥代動力學是伏立康唑最大的問題。伏立康唑是CYP3A4 的強抑制劑，是CYP2C19的中度抑制劑，是CYP2C9同工酶的弱抑制劑。伏立康唑被CYP2C19 和CYP3A4 廣泛代謝，在較小程度上被CYP2C9 代謝。由于CYP2C9 和CYP2C19 具有遺傳多態性，快代謝型與慢代謝型患者的血藥濃度相差4 倍[11]。1 例患者進行CYP2C9 和CYP2C19 基因代謝類型檢測為廣泛代謝型，第2 次給予小劑量100 mg 時，再次發生Tdp。有研究指出伏立康唑血清谷濃度介于1～5.5 mg/L有較好的治療效果，高于5.5 mg/L相應的神經毒性會加強[10]。有1例患者進行了血藥濃度監測，4.6 mg/L（峰）和0.8 mg/L（谷）發生了Tdp，且此患者第2 次給予100 mg 治療劑量，血藥濃度測定非常低時也發生了Tdp，同時，也提示Tdp這種不良反應無劑量和濃度依賴性發生。但臨床使用中要想達到治療效果要求藥物需在有效濃度范圍。

9例患者合并用藥，2例發生Tdp時，使用了三代喹諾酮環丙沙星抗菌藥物，多數喹諾酮類藥物對CYP450（CYP1A2）有不同程度抑制作用，導致經此酶代謝速度減慢，血藥濃度升高，不良反應增加。此藥物和伏立康唑相互作用影響較小，2 例病例分析和文獻報道一致[12]。1 例HIV陽性患者同時使用大劑量美沙酮，該藥物可使伏立康唑Cmax 升高31%、AUC 升高47%，同時合并使用時需特別引起注意[13]。2例患者使用了質子泵抑制劑埃索美拉唑和奧美拉唑。奧美拉唑、埃索美拉唑主要通過CYP2C19途徑代謝，對CYP2C19 的競爭性抑制作用較強。臨床常用的5 種PPI對肝酶CYP2C19抑制強度為奧美拉唑＞埃索美拉唑＞蘭索拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。患者治療過程中必須使用PPI時，泮托拉唑和雷貝拉唑相對抑制較弱的可選擇使用。文獻也報道了奧美拉唑可提高伏立康唑Cmax 15%、AUC 提高41%，數據分析與文獻報道一致[14]。

綜上所述，伏立康唑因其抗菌譜廣、抗菌活性強，廣泛用于侵襲性曲霉菌病及其他真菌感染。Tdp 危險因素包括高劑量給藥、低鉀血癥、低鎂血癥、嚴重的心動過緩、長QT癥、聯合引起QTc 延長藥物或有心血管基礎疾病患者。伏立康唑不依賴濃度和劑量誘發Tdp，作為預防措施，長期使用伏立康唑可監測心電圖（心率、QTc）、不常規推薦測定血藥濃度或CYP2C19基因代謝類型。臨床對伏立康唑心臟毒性需引起重視。