達格列凈聯合胰島素強化治療難治性2型糖尿病的療效探討

黃金惠，黎茂堯

1.化州市人民醫院全科醫學科，廣東 化州 525199；2.化州市人民醫院內分泌科，廣東 化州 525199

在糖尿病患者中，以2型糖尿病患者居多，占比高達90%以上。較1型糖尿病不同之處在于2型糖尿病患者自身仍可產生胰島素，但對胰島素的利用效率較低，即存在胰島素抵抗情況[1]。在此類人群當中，還存在著一類難治性2行糖尿病患者，表現為應用高劑量胰島素進行治療后，依舊無法良好控制其血糖、糖化血紅蛋白水平至理想水平，臨床療效不佳[2-3]。其中患者的胰島功能受損、病程治療周期較長以及胰島素抵抗等因素均會增強臨床對此類疾病的治療難度，臨床實踐證明僅應用胰島素進行治療，已無法取得理想的治療效果，無法滿足患者的需求[4]。由此可見，積極開拓尋找一種更為有效的治療方案具有積極意義。達格列凈是一種新型的降糖藥物，僅通過口服用藥便可起效，主要機理是通過促進機體排出原尿中的葡萄糖，進而達到降低血糖的治療目的[5]。該研究選取該院于2019年12月—2020年12月收治的難治性2型糖尿病患者86例，探討達格列凈聯合胰島素進行治療的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入該院收治的86例難治性2型糖尿病患者作為研究對象，通過拋硬幣法分為研究組和對照組，各43例。對照組，男30例，女性13例；年齡35～65歲，平均年齡（51.17±11.28）歲；病程在1～10年，平均病程（6.78±2.77）年。研究組，男28例，女15例；年齡36～70歲，平均年齡（52.78±10.21）歲；病程在1～12年，平均病程（6.85±2.86）年。統計學分析兩組患者的一般資料，差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。該研究所選病例經過醫院倫理委員會批準。

納入標準：①所有入組患者均符合《中國2型糖尿病防治指南》診斷標準[6]；②經其他治療≥3個月后，FPG≥8.0 mmol/L，HbA1c≥8.0%，2 hPG≥15 mmol/L；③患者或家屬知情同意并自愿簽署知情同意書。

排除標準：①存在心、肝及腎功能異常者；②合并惡性腫瘤、嚴重器官、心理障礙以及精神障礙者；③合并糖尿病酮癥酸中毒或急性感染患者。

1.2 方法

所有患者入組后均進行糖尿病健康教育宣教，實施嚴格的飲食控制治療方案。對照組餐前給予皮下注射門冬胰島素注射液（國藥準字J20100124；規格：3 mL：300 U（特充）），tid，睡前給予甘精胰島素注射液（國藥準字J20140052；規格：3 mL：300 U/預填充），皮下注射，qd，需結合患者血糖情況調整給藥劑量。研究組在對照組治療基礎上增加達格列凈片（國藥準字J20170040）進行治療，口服10 mg，qd，均治療3個月。

1.3 觀察指標

①記錄兩組患者治療前后FPG、2 hPG、C肽、HbA1c、TG、TC、LDL-C、SUA、SBP、DBP水平，同時收集兩組患者治療過程中不良反應發生情況。

②計算兩組患者治療前后胰島素用量、HOAM-IR。HOMA-IR=FPG×空腹胰島素/22.5。

1.4 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料用（）表示，進行t檢驗，計數資料采用[n（%）]表示，進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前、治療3個月后血糖水平、胰島素劑量、C肽及糖化血紅蛋白水平對比

兩組患者治療前FPG、HbA1c、胰島素劑量、2 hPG及C肽水平比較數據差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組2 hPG、FPG及HbA1c水平較治療前均明顯降低，且研究組較對照組下降幅度更大，差異有統計學意義（P＜0.05）；經治療后研究組胰島素劑量、C肽水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者治療前、治療3個月后胰島素抵抗指數對比

兩組患者治療前HOMA-IR差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3月后，兩組HOMA-IR均明顯降低，且研究組顯著低于對照組，數據差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前、治療3月后血糖、胰島素劑量、HbA1c、C肽及HOMA-IR水平對比

表1 兩組患者治療前、治療3月后血糖、胰島素劑量、HbA1c、C肽及HOMA-IR水平對比

組別FPG（mmol/L） 2 hPG（mmol/L） HbA1c（%） C肽（ng/mL） 胰島素劑量 HOMA-IR治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前研究組（n=43）對照組（n=43）t值P值11.16±2.53 10.23±2.71 1.645 0.104 6.87±0.21 7.77±0.12 24.400<0.001 16.58±3.76 16.85±2.38 0.398 0.692 8.83±0.17 10.43±0.37 25.767<0.001 9.58±1.25 9.43±1.06 0.600 0.550 6.76±0.28 7.53±0.36 11.071<0.001 3.44±2.27 3.27±1.46 0.413 0.681 2.66±0.18 3.13±0.16 12.800<0.001治療后 治療前 治療后 治療前 治療后56.31±8.12 56.34±7.08 0.018 0.986 37.26±0.55 55.83±4.28 28.219<0.001 7.36±0.41 7.41±0.53 0.489 0.626 4.07±0.33 5.38±0.36 17.590<0.001

2.3 兩組患者治療前、治療3個月后血脂水平對比

兩組患者治療前血脂水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組TG、TC、LDL-C水平均明顯下降，HDL-C明顯上升，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前、治療3個月后血脂水平對比[（），mmol/L]

表2 兩組患者治療前、治療3個月后血脂水平對比[（），mmol/L]

組別TG TC LDL-C HDL-C治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前 治療后研究組（n=43）對照組（n=43）t值P值2.76±1.63 2.28±1.06 1.619 0.109 1.61±0.06 2.18±0.05 47.857<0.001 4.56±0.78 4.48±0.73 0.491 0.625 3.71±0.16 4.46±0.13 23.856<0.001 2.93±0.72 2.86±0.71 0.454 0.651 1.53±0.28 2.58±0.13 22.304<0.001 0.87±0.02 0.88±0.03 0.198 0.843 1.47±0.06 1.06±0.73 3.682<0.001

2.4 兩組患者治療前、治療3個月后血清尿酸、血壓水平對比

兩組患者治療前SUA、SBP、DBP水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3月后，研究組SUA水平顯著低于對照組，數據差異有統計學意義（P＜0.05）。血壓水平較治療前稍有下降，但差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前、治療3個月后血尿酸、血壓情況對比

表3 兩組患者治療前、治療3個月后血尿酸、血壓情況對比

組別SUA（μmol/L） SBP（mmHg） DBP（mmHg）治療前治療后治療前治療后治療前 治療后研究組（n=43）對照組（n=43）t值P值366.67±99.48 353.77±80.17 0.662 0.510 278.08±40.13 328.07±41.16 5.702<0.001 137.97±19.91 135.73±19.16 0.532 0.596 132.65±12.28 135.44±11.17 1.102 0.274 84.43±11.43 83.31±6.83 0.552 0.583 81.53±4.13 83.38±4.71 1.937 0.056

2.5 兩組患者不良反應發生情況對比

治療期間，兩組患者均未出現嚴重并發癥，其中研究組出現1例泌尿系統感染；對照組3例患者發生低血糖，兩組患者的不良反應均在對癥治療后癥狀得以緩解，數據差異無統計學意義（χ2=0.262，P＞0.05）。

3 討論

現階段臨床對于難治性2型糖尿病患者大多采用大劑量的胰島素進行治療，一般治療周期較長，但胰島素的過度應用極易導致患者頻繁發生低血糖或出現中心性肥胖等不良反應[7-8]。目前臨床上已有的降糖藥物通常會隨著患者病程的延長而逐漸失效，或因胰島細胞進行性衰竭等不良反應而導致患者不得不停止服藥。隨著病情的加重，此類患者通常需在使用胰島素的基礎上增加服用其他降糖類藥物[9-10]。難治性2型糖尿病的發病的主要原因在于此類疾病病程持續時間較長，導致胰島β細胞功能長期處于高負荷狀態下，導致其功能受損加重甚至最終導致衰竭，胰島β細胞功能一旦受損就會導致其無法合成、分泌足夠量的胰島素來滿足機體的需求[11]。與此同時，胰島素A細胞合成并釋放過多的胰高血糖素，導致其功能處于亢進狀態，使得肝糖原輸出過量。達格列凈作為一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，可通過抑制近曲小管鈉-葡萄糖共轉運體2促進鈉和葡萄糖的排泄，從而達到降低血糖、糖化學會蛋白的目的，具有利尿作用，可促進血壓的降低、體重的減輕[12-13]。達格列凈不僅起效快，還能兼顧空腹和餐后2 h血糖。有研究表明，達格列凈應用于早期糖尿病患者人群可有效預防和逆轉糖尿病慢性腎臟病，延緩其發展為終末期腎病[14-15]。

劉詩苑等[16]研究表明，達格列凈聯合胰島素進行強化治療，可以顯著降低難治性2型糖尿病患者的FPG、2 hPG及HbA1c水平，且患者日均使用胰島素量明顯降低。該研究結果顯示，兩組患者治療前FPG、HbA1c、2 hPG水平及胰島素劑量數據差異無統計學意義（P＞0.05）；治療3個月后，兩組2 hPG、FPG、HbA1c水平及胰島素使用劑量較治療前均明顯降低，且研究組 較對照組下降幅度更大（P＜0.05）；除此之外，達格列凈還可有效改善胰島功能，從而降低胰島抵抗。該研究結果顯示，經治療后研究組C肽水平，HOMA-IR均顯著低于對照組（P＜0.05），以上均驗證了達格列凈具有促進胰島功能，降低胰島抵抗的結論。由于2型糖尿病患者通常均伴有肥胖和血脂異常的情況，以上因素均易導致血糖無法被有效控制，相關報道顯示，達格列凈聯合胰島素治療療效較單純胰島素用藥更佳[17]。該研究結果顯示，兩組患者治療前血脂水平差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組TG、TC、LDL-C水平均明顯下降，HDL-C明顯上升（P＜0.05），充分證明了兩藥聯合治療的確可以起到調節患者血脂水平的作用。戴慧學[18]研究顯示，SGLT2抑制劑不僅可以有效控制糖尿病患者的血糖水平，同時對SUA也有著一定的作用。該研究中，患者經3個月治療后，研究組SUA水平顯著低于對照組（P＜0.05）。血壓水平較治療前稍有下降，但差異無統計學意義（P＞0.05），驗證了達格列凈具有降低SUA的功效，且對糖尿病患者的血壓控制也有著一定的作用。

綜上所述，難治性2型糖尿病患者經達格列凈聯合胰島素兩藥聯合強化治療之后，血尿酸及血糖水平均得到有效控制，且胰島素抵抗水平明顯下降，且血脂水平也得到顯著改善，臨床療效較胰島素單藥治療顯著提升，具有廣闊的應用前景。