替雷利珠單抗致免疫相關性腎損傷病例分析1例

北京京煤集團總醫院（000） 北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室（004） 山東省淄博市中心醫院（55000）

王麗麗1,2 魏業東2,3 尹月2 張艷華2△

腫瘤免疫治療已經有了100多年的歷史，但進展較為緩慢，直到2011年，以Allison和Tasuku Honjo的發現為基礎，FDA批準首個免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）用于治療晚期黑色素瘤，標志著腫瘤免疫治療進入了新時代[1]。ICIs的重要機制為阻斷T細胞表面的細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）或程序化死亡細胞死亡蛋白（PD-1）/程序化細胞死亡配體-1（PD-L1）信號通路，從而恢復其殺傷腫瘤細胞的活性[2]。與傳統方式不同，ICIs針對的并非腫瘤細胞，而是機體的免疫應答系統，因此在為患者帶來生存獲益的同時帶來了藥品不良反應的新問題，特別是免疫相關不良事件（immunerelated adverse events，irAEs）。irAEs幾乎可累及各個器官，其中皮膚、消化道和內分泌系統最常見[3]。近年來，國內外有關于ICIs相關性腎損傷的病例報道，盡管不常見，但由于腎臟在腫瘤患者的藥物清除、容量穩定、電解質和酸堿平衡等方面發揮關鍵的作用[4]，因此研究ICIs相關腎損傷的臨床特點及患者出現腎損傷后的處理具有重要意義。本文通過1例膀胱尿路上皮癌患者應用ICIs出現腎損傷的病例，分析免疫相關性腎損傷診治過程。

1 病例簡介

患者男性，78歲，身高162cm，體重56kg，體表面積1.59m2，ECOG評分1分，因“膀胱尿路上皮癌術后1年，結腸腹盆轉移9月余”入院。2019年4患者體檢發現尿常規鏡下紅細胞陽性，抗炎治療后效果不佳，行泌尿彩超提示：膀胱占位。2019年8月8日行根治性膀胱切除術、前列腺切除和回腸代膀胱術，病理顯示：高級別尿路上皮癌，術后未行進一步治療。2019年11月行CT、MRI及腸鏡提示：乙狀結腸占位，盆腔多發結節、轉移，病理提示：考慮轉移性膀胱癌，基因檢測結果FGFR1/3基因拷貝數增加，ERBB2拷貝數增加，BRAF、C-KIT、KRAS、NRAS、PDGFRA野生型。2019年12月10日始患者行一線紫杉醇+吉西他濱+卡鉑+貝伐珠單抗方案治療6周期，2020年6月10日完善胸腹CT未見明確轉移。2020年6月30日、7月21日給予替雷利珠單抗（200mg，每3周1次，靜脈滴注）維持治療2周期，治療后出現乏力、發熱1次，體溫最高38℃。2020年8月8日院外復查腎功能異常，血肌酐125.0μmol/L，暫予觀察，未給予特殊處理。1周后復查發現血肌酐持續升高，8月18日血肌酐為247μmol/L，結合患者的病史及治療經過，診斷為免疫相關性腎損傷。8月21日入院進行治療，治療期間給予補液、利尿等對癥處理，8月31日復查血肌酐137μmol/L，血肌酐明顯好轉后出院。9月13日血肌酐再次升高第2次入院治療，給予補液、水化和利尿對癥處理，9月29日復查血肌酐明顯好轉，準予出院。10月20日患者復查血肌酐升高后再次入院，給予對癥處理，并給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（60mg，每日1次，靜脈滴注）治療，血肌酐明顯降低，10月25日激素減量為40mg/d，10月28日激素繼續減量為20mg/d，10月31日復查血肌酐為90μmol/L，患者腎功能基本恢復正常，激素調整為口服制劑（醋酸潑尼松片20mg/d），準予出院，門診隨診，激素逐漸減量。2021年1月22日復查生化，血肌酐為78μmol/L，腎功能恢復正常（患者血肌酐變化情況見圖1）。

圖1 患者血肌酐變化情況

2 討論

本文患者接受替雷利珠單抗治療前未見腎功能異常，兩周期后（首次用藥后7-8周）出現腎損傷（血肌酐升高至基線值3倍左右），替雷利珠單抗與腎損傷之間有合理的時間關聯。患者無高血壓、糖尿病等病史，基本排除尿路感染、尿路梗阻、腎血管疾病等所致腎損傷的可能性。此外，患者應用替雷利珠單抗單藥治療，無其他合并用藥，其他ICIs如納武利尤單抗等有免疫相關性腎損傷的報道[5]，且患者經激素沖擊治療后腎功能恢復基線水平。根據諾氏藥物不良反應評估量表[6]，患者接受替雷利珠單抗治療引起免疫相關性腎損傷不良反應的評分為7分，考慮很可能為替雷利珠單抗所致免疫相關性腎損傷（評價結果見表1）。

表1 諾氏藥物不良反應評估量表及本例患者諾氏評估結果

2.1 免疫相關性腎損傷的發生機制 對于ICIs誘發的腎臟損傷的機制尚不明確，目前認為其主要原因是ICIs非特異性刺激T細胞持續活化，活化的T細胞不能區分腫瘤組織與正常組織，導致對自身組織包括腎臟的損傷。

2.2 免疫相關性腎損傷的一般特點 腎活檢是確診免疫相關性腎損傷的金標準[7]，腎損傷類型有急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）、腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）、移植腎排異和少數血栓性微血管病，其中以ICIs-AKI最為常見[8]。2016年Cortazar等[9]對已發表的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗（3695例患者）中出現腎臟損傷的患者數據進行匯總分析顯示，ICIs-AKI的發生率為2.2%，其中3-4級的發生率為0.6%；伊匹木單抗、納武利尤單抗、帕博利珠單抗單藥治療組患者ICIs-AKI發生率相近，分別為2.0%、1.9%和1.4%，伊匹木單抗和納武利尤單抗聯合治療組ICIs-AKI發生率為4.9%[10]，隨著ICIs的廣泛應用，有研究數據顯示ICIs-AKI發生率可高達9.9%-29%[10]。CTLA-4拮抗劑引起的腎臟損傷發生時間為2-3個月，PD-1抑制劑引起的腎臟損傷通常較晚約3-10個月。ICIs-AKI患者以出現血清肌酐升高（100%）和膿尿為主要臨床表現，部分患者還伴有嗜酸性粒細胞增多癥（21%）、血尿（16%）和高血壓惡化（11%）。病理特征以急性間質性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）最為常見，與其他藥物所致AIN無顯著區別，均以腎間質T細胞浸潤為主，有時可見漿細胞和嗜酸性粒細胞。本文病例患者應用的替雷利珠單抗，該藥2020年4月11日獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，用于治療接受含鉑類藥物化療方案治療失敗、包括新輔助或輔助化療后12個月內進展的局部晚期或轉移性PD-L1高表達的尿路上皮癌患者[11]。替雷利珠單抗說明書表示免疫相關性腎毒性的發生率約為0.2%（2例/821例），2例的發生時間分別為0.5個月和2.1個月[12]。本文患者為膀胱尿路上皮癌患者，應用替雷利珠單抗7-8周后出現免疫相關性腎損傷，與既往研究數據相符。該患者臨床癥狀不明顯，主要表現為血肌酐升高，不伴尿蛋白和尿潛血。患者未行腎臟活檢，但根據其發病特點，考慮其為ICIs-AKI。

2.3 免疫相關性腎損傷的危險因素 免疫相關性腎損傷的潛在危險因素[13]：藥物因素，最常見的為質子泵抑制劑，其次為非甾體類抗炎藥物等，其可能的機制為ICIs解除了免疫檢查點對藥物特異性效應T細胞的抑制作用，使其暴露于與腎毒性藥物時發揮作用而誘發急性腎損傷；患者因素，腎小球濾過率（eGFR）降低或患有慢性腎臟病的患者應用ICIs更易發生ICIs-AKI；此外ICIs合用也可增加免疫相關性腎毒性。本文患者高齡，基線eGFR降低、使用質子泵抑制劑是免疫相關性腎損傷的危險因素。

2.4 免疫相關性腎損傷的治療措施 目前，針對免疫相關性腎損傷的治療原則包括停用ICIs和其他具有腎毒性的藥物（如質子泵抑制劑、非甾體類藥、氨基糖苷類、萬古霉素和造影劑），及時給予糖皮質激素以及對癥支持治療。根據《NCCN臨床實踐指南：免疫治療相關毒性的管理（2020.V1）》[14]，如發現患者應用ICIs時出現血肌酐升高/急性腎損傷，應限制/停止任何腎毒性藥物（如非甾體抗炎藥），并根據肌酐清除率調整劑量；評估可能的其他病因（近期使用過靜脈對比劑、藥物、液體狀態、尿路感染）；另外關注尿微量蛋白/肌酐比值。該指南中按照嚴重程度將ICIs相關腎損傷分為4級：①1級定義為血肌酐水平為基線值1.5-2倍或升高大于0.3mg/dl，可考慮暫時繼續使用ICIs，每3-7天復查一次血肌酐和尿蛋白；②2級為血肌酐水平為基線2-3倍，建議繼續使用ICIs，咨詢腎內科專家，如排除其他病因可給以相當于潑尼松0.5-1mg/(kg·d)，如持續1周以上仍未改善，可調整為相當于潑尼松1-2mg/（kg·d）；③3級為血肌酐水平大于基線3倍，大于4mg/dl或4級為危及生命或需要透析治療，建議永久停用ICIs，給予潑尼松1-2mg/（kg·d），必要時可使用免疫抑制劑治療。多數患者在診斷明確且及時干預情況下，腎功能可部分甚至完全恢復。本文患者應用替雷利珠單抗兩周期后，發現血清肌酐升高，高于基線正常值3.25倍，免疫相關性腎損傷3級，考慮患者高齡應用激素有一定風險，給予患者補液、利尿等對癥治療后好轉。之后血肌酐再次升高，給予患者糖皮質激素沖擊治療后腎功能逐漸恢復正常，隨訪期間良好，永久停用替雷利珠單抗。

3 小結

隨著ICIs在癌癥患者中使用日益增多，免疫相關性腎損傷的發生率也逐漸增高，本文患者免疫相關性腎損傷發生時間與既往報道數據一致。患者的基線eGFR降低、質子泵抑制劑應用史等為免疫相關性腎損傷的危險因素，在應用ICIs時應給予關注。患者因高齡等原因未行腎臟穿刺，根據既往應用ICIs用藥史及發病特點，考慮其為ICIs-AKI，主要表現為血肌酐升高；首次發現免疫相關性腎損傷后，給予停用ICIs等藥物，并給予對癥處理后好轉；之后病情反復，給予糖皮質激素沖擊治療腎功能恢復正常。通過本案例分析ICIs導致腎損傷的這一不良反應及對免疫相關性腎損傷的診治進行總結，期望能夠提高大家對該不良反應有充分的認識，做到治療過程密切監測和早期識別后的規范診治。