肌腱病的機制及國內(nèi)外治療研究進展

張湲婷 李東川 陳甪 檀亞軍

【中圖分類號】R687.2 ? 【文獻標識碼】A ? 【文章編號】2026-5328（2021）06-107-02

肌腱病是臨床常見、多發(fā)的運動性損傷疾病，表現(xiàn)為肌腱及腱周疼痛、功能障礙和影像學改變。肌腱病是由于個體經(jīng)歷疼痛和損傷等條件下，導致肌腱和鄰近組織的病理變化。在中醫(yī)中，肌腱病屬于“慢性筋骨病”范疇， 其病理基礎是“氣虛血瘀， 本虛標實”， 治當以“氣血兼顧、臟腑同治、筋骨并重”為原則， 防治的關(guān)鍵是“調(diào)和氣血， 補肝益腎， 平衡筋骨”。據(jù)報道， 每年有2.66‰的人出現(xiàn)跟腱損傷， 且其中65%～75%的損傷由運動造成，其中籃球是最易導致此疾病發(fā)生的運動。

肌腱腱病的致病因素多而復雜， 主要包括基因、性別、年齡、藥物等內(nèi)在因素及肌腱超負荷運轉(zhuǎn)等外部因素相互交叉共同作用于肌腱腱病， 這導致在治療該病的過程中存在大量的困難[1]。

1.機制假說

肌腱病在運動員和普通人群中均很常見，但其發(fā)病機制尚未明確，且無有效的治療方法使得損傷或病變的肌腱完全修復再生，故肌腱病的治療對臨床醫(yī)師而言，仍具有挑戰(zhàn)性。目前其機制主要有3種假說。

1.1機械性過度使用。在重復性活動造成的巨大壓力下， 肌腱在其所承受的機械負荷到達損傷閾值時可發(fā)生微損傷， 而微損傷可隨著時間推移積累， 從而增加肌腱損傷的風險。肌腱損傷時伴隨Ⅲ型膠原蛋白、纖連蛋白、腱生蛋白C、氨基葡萄糖、蛋白聚糖等物質(zhì)的增多， 以及I型膠原蛋白的減少， 并伴有不可逆的基質(zhì)改變。高曉嶙等人通過研究表明肌腱過度使用中相關(guān)生長因子蛋白長期異常表達是肌腱退行性變的重要病理變化， 有可能推動了肌腱退行性變的進程。肌腱細胞過度凋亡與增生不足是大鼠過度運動所致的肌腱退行性變的中要病理特征[2]。

1.2 血管雜生。有研究表明肌腱病病變部位血管雜生增加，且是引起疼痛的主要原因[3]。新生血管形成是跟腱病顯著的病理特征，在跟腱斷裂修復的早期為跟腱斷裂修復的前提，為跟腱修復提供必要的營養(yǎng)物質(zhì)，新生血管退化后肌腱完成重塑塑形[4]。P物質(zhì)作為一種重要的促炎癥反應介質(zhì)，影響著肌腱病的發(fā)生。周游等通過研究證實肌腱病和正常狀態(tài)下都可表達SP，但肌腱病組織中SP表達更強烈;外源性高劑量的SP會促進大鼠肌腱組織增生、細胞增多、新生血管形成和膠原紊亂并導致脂肪化和軟骨化等肌腱病形成。

1.3 老化。老化可改變肌腱的機械性能和代謝過程， 增加其對損傷的敏感性及退行性變的發(fā)生率。在肌腱損傷發(fā)生后，肌腱細胞會通過分化為成肌纖維細胞， 試圖重建肌腱的連續(xù)性，同時存在持續(xù)的負面因素， 如過度的機械應力和缺少營養(yǎng)， 肌腱細胞的凋亡或自噬。肌腱病中存在著顯著的凋亡特征，異常增多的凋亡細胞會通過影響成纖細胞的功能來影響膠原的合成和修復，最終造成肌腱組織的脆弱。但凋亡發(fā)生的具體原因和它在肌腱退化中的作用尚不明確。外界刺激發(fā)生時， 細胞自噬是細胞的一種自我保護性反應， 生理水平的力學刺激下自噬水平上調(diào)， 細胞穩(wěn)態(tài)、功能以及存活得以維持， 但是自噬的過度上調(diào)會導致細胞死亡[5]。

2.治療進展

肌腱病的保守療法主要包含：冰凍治療、非甾體類抗炎藥 （NSAID） 、低強度脈沖超聲刺激、和按摩恢復療法等。雖然冷凍療法在控制疼痛方面起著重要作用，但其治療肌腱病缺乏有效的證據(jù)。短期使用非甾體類抗炎藥和皮質(zhì)類固醇可以減輕疼痛并增加運動范圍，幫助患者完成康復訓練，起到治療作用，但是缺乏炎癥的組織學證據(jù)。近年來生長因子療法，干細胞療法，基因治療等方法在肌腱病的治療中也較為熱門。

2.1干細胞在肌腱損傷中的應用

干細胞作為一類具有自我更新、高度增殖和多潛能分化的非成熟細胞，在一定條件下可以分化成多種細胞，其在個體正常發(fā)育和組織損傷的病理情況下都發(fā)揮著重要作用。

有研究表明肌腱干細胞（TSCs）注射和外泌體注射顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3的表達，增加組織金屬蛋白酶抑制劑-3（TIMP-3）和Col-1a1的表達，并增加極限應力和最大負荷的生物力學性能]。朱喜忠等人的研究發(fā)現(xiàn)體外 HIF-1α 和 Scleraxis 基因聯(lián)合修飾后可促進人羊膜間充質(zhì)干細胞表達肌 腱細胞、軟骨細胞和骨細胞的標志分子，具有促進腱骨愈合的能力。黃德清，Gary Balian[6]成功運用活體生物發(fā)光成像技術(shù)追蹤大鼠跟腱內(nèi)移植的經(jīng)熒光基因修飾的脂肪源干細胞，為脂肪源干細胞成為肌腱組織工程的種子細胞提供有力支持。劉家能等人通過建立兔自體肌腱移植物重建 ACL 模型，加入外周血間充質(zhì)干細胞（peripheral blood mesenchymal stem cells， PBMSCs）作為影響因素，證明PBMSCs 可以促進 ACL 重建術(shù)后的早期腱骨愈合，加強腱骨愈合生物力學強度。

干細胞在骨傷疾病的臨床使用中也有良好效果。馬良選取2015年1月至2015年8月之間就診于山東大學附屬醫(yī)院骨科第二病區(qū)的股骨頭骨壞死（ONFH）患者6名，對其進行隨訪，發(fā)現(xiàn)在早期股骨頭壞死患者，應用股骨頭髓芯減壓聯(lián)合自體間充質(zhì)干細胞進行治療，能夠緩解疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，延緩病情發(fā)展，取得了良好臨床效果。牟哲飛等人通過選取四肢骨折骨不連患者16 例，自體髂骨獲取其BMSCs 后進行培養(yǎng)，經(jīng)皮注射于骨不連部位，得到微創(chuàng)經(jīng)皮自體BMSCs移植治療非感染性四肢骨折不愈合有效而且安全的結(jié)論。

2.2富小血板血漿在肌腱損傷中的應用

富小血板血漿（PRP）是自體全血經(jīng)過梯度離心、分離得到的血小板濃縮物，血小板含量豐富，含有多種活性極強的生長因子包括血小板源性生長因子 （plateletderived growth factor， PDGF） 、TGF-β、VEGF、EGF、胰島素樣生長因子-I （insulin-like growth factors I， IGF-I） 、轉(zhuǎn)化生長因子β （transforming growth factorβ， TGF-β） 和肝細胞生長因子 （hepatocyte growth factor， HGF）。b FGF、BMPs-12/13/14、GDFs-5/6/7、TGFβ、IGF-1、PDGF以及VEGF等在肌腱修復的各個階段發(fā)揮了重要作用。PRP是患者自身血液的自體產(chǎn)物，具有使用安全以及制備和管理方法簡便的特點，目前有研究表明其可以促進肌腱的再生，故能被廣泛使用。

鞏棟等人通過動物實驗表明PRP治療可增加跟腱的硬度和最大斷裂負荷，上調(diào)膠原蛋白表達水平，改善跟腱膠原纖維結(jié)構(gòu)和形態(tài)，促進兔跟腱病的恢復。馬浩哲通過研究發(fā)現(xiàn)富血小板血漿聯(lián)合一盤珠湯可以促進損傷腱骨界面不同組織互相融合，加速截骨面新生骨的形成并改善細微結(jié)構(gòu)的重塑，在愈合中后期促進纖維軟骨的修復，并最終增強其力學性能的恢復，治療可促進兔腱骨結(jié)合部損傷后的修復[7]。顧琰嘉等通過肌腱內(nèi)注射去白細胞的富小血板血漿（Lp-PRP）與富白細胞的富小血板血漿（Lr-PRP）治療兔肌腱病模型的療效研究表明，Lp-PRP比Lr-PRP更能促進肌腱病中肌腱的修復，在治療慢性肌腱病上效果更加顯著。Lp-PRP通過改變體內(nèi)MMPs和TIMPs的平衡來促進肌腱病的愈合，它能顯著降低體內(nèi)促炎性細胞因子的釋放;Lr-PRP中的高白細胞濃度會誘導肌腱內(nèi)出現(xiàn)更多的慢性炎癥。

PRP在臨床應用中也取得良好療效。有學者選取2015年1月至2016年6月上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院骨科就診的肱骨外上髁炎患者120例進行研究，發(fā)現(xiàn)自體PRP局部注射治療肱骨外上髁炎能較好地緩解疼痛癥狀，改善肘關(guān)節(jié)功能。

盡管有研究肯定了PRP應用于肌腱損傷的作用，但仍有一些研究表明無效果。分析其原因猜測，可能與不同濃度PRP對于肌腱損傷的作用、PRP對肌腱損傷的不同階段的作用存在差異有關(guān)。

【參考文獻】

[1]段明亮，丁靜靜.肌腱腱病的致病因素分析[J].體育世界（學術(shù)版），2018（11）：179-180.

[2]高曉嶙，白云飛，王若晗，張曉蘭.肱二頭肌長頭肌腱過度使用中相關(guān)生長因子蛋白表達規(guī)律的研究[J].體育科學，2014，34（09）：44-48.

[3]Lui PP， Maffulli N， Rolf C， et al.What are the validatedanimal models for tendinopathy？[J].Scand J Med SciSports， 2011， 21 （1） ：3-17.

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[5]朱前拯，高福強，林朋，孫偉.細胞自噬與肌腱病的靶向自噬途徑[J].中國組織工程研究，2019，23（09）：1461-1467.

[6]黃德清，Gary Balian.活體生物發(fā)光成像追蹤大鼠跟腱內(nèi)移植干細胞[J].中國組織工程研究，2013，17（23）：4240-4247.

[7]馬浩哲. 富血小板血漿聯(lián)合一盤珠湯促進兔腱骨結(jié)合部損傷后的修復[D].湖北中醫(yī)藥大學，2019.

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