食管癌合并慢性阻塞性肺疾病的研究進展

雷凱 黃春

【摘要】食管癌是發生于食管上皮的惡性腫瘤，組織學類型上以鱗狀細胞癌為主，臨床特征為進行性吞咽困難和營養障礙。COPD是一種以不完全可逆且進行性發展的持續氣流受限為特征的慢性呼吸系統疾病，臨床上表現為長期反復的咳嗽、咳痰和肺功能下降。COPD和食管癌均是全球范圍內發病率及病死率較高的疾病，且均好發于老年人，流行病學研究顯示年齡和吸煙是兩病共同的危險因素[1]，隨著世界經濟發展及人口老齡化加劇，兩病共存現象也越來越常見，所以兩者之間可能存在共同的發病機制。目前臨床上食管癌的治療是以外科手術治療為主的綜合治療[2]，但一些食管癌患者因術前肺功能低下或合并慢阻肺，在一定程度上增加了手術風險，嚴重者甚至失去手術機會。近年來，腔鏡微創技術、同步化放化療、內鏡下支架植入、激光及光動力等治療手段的發展為食管癌合并COPD患者帶來更多非手術治療的機會。COPD的食管癌患者應綜合評估手術治療的收益及其風險進行臨床決策，針對不同的肺功能選擇合適的治療方案。本文就食管癌和COPD的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】食管癌;慢性阻塞性肺疾病;發病機制;治療現狀;氣道管理;研究進展

【中圖分類號】R735.1 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.04.193

1 ?COPD與食管癌的關系密切

1.1 COPD和食管癌可能存在共同的發病機制

多數學者認為腫瘤[3]和慢性阻塞性肺病[4]都是全身性炎癥性疾病。慢性阻塞性肺疾病（COPD）的病理特征是肺組織的慢性炎癥，肺內巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞（ T、B淋巴細胞）等增加，激活的炎癥細胞可釋放多種炎癥介質，在慢阻肺的發病過程中起重要作用。有研究發現惡性腫瘤組織中有炎癥細胞的浸潤，認為慢性炎癥可能導致機體組織發生損傷、感染、增生和惡變。近年來發現慢性炎癥在調節腫瘤發生發展所需的機體微環境中起重要作用。慢性炎癥在慢阻肺和食管癌的發生及發展中均扮演重要角色，所以，這兩種疾病可能存在共同的發病機制。

1.2 COPD和食管癌共同的危險因素

1.2.1年齡

食管癌和COPD均好發于老年人。35歲以前食管癌發病率很小，35歲以后隨年齡增加而迅速提高，55-69歲為上升幅度最快的年齡階段，80-84歲發病率達到最高[5]。國外已有研究表明年齡與COPD的發病率及死亡率呈正相關[6]，我國尚缺乏相關研究。

1.2.2吸煙

重度吸煙者食管鱗癌和腺癌的發病風險是食管腺癌的10倍和2-3倍。腫瘤的發生是由多因素引起的多階段過程，細胞的增殖和凋亡是腫瘤形成的兩個主要方面。香煙在燃燒過程中釋放出的致癌成分超過100種，這些致癌物可引起DNA加合物的形成、DNA甲基化等方式來促進食管癌鱗癌發病。同時，煙草提取物可通過增加增殖細胞中COX-2表達，改變DNA修復基因，參與致癌物代謝的相關基因變化和突變抑癌基因等機制來促進腫瘤的生長。同樣，吸煙是COPD發病的主要危險因素之一，1/5左右的吸煙者可以發展為COPD。

1.3合并COPD對食管癌術后并發癥的影響

合并COPD將大大提高食管癌患者術后并發癥發生率，增加手術風險，影響患者預后及生活質量，一部分食管癌患者甚至因此失去手術機會。大量臨床研究指出，COPD為食管癌患者術后發生并發癥的獨立危險因素[7]，包括吻合口瘺、心肺及其他方面術后并發癥。慢性阻塞性肺疾病引起長期呼吸道反復炎癥，呼吸道結構改變，肺順應性降低，小氣道阻力增加，從而導致肺功能受損，支氣管黏膜清除能力減退。因此，合并COPD的食管癌患者術后易發生氣道分泌物滯留， 肺部膨脹不全， 呼吸道繼發感染， 引起通氣不足，加上多數COPD患者術后易出現咳嗽、排痰乏力，使機體的器官和組織處于或輕或重的缺氧的狀態，影響吻合口及周圍組織的愈合，增加術后低氧血癥、肺部感染、肺不張、呼吸衰竭、心律失常和吻合口瘺等并發癥發生率。不同嚴重程度的COPD分級對食管癌患者術后并發癥發生率的影響則值得進一步深入探討，我們[8]通過對比輕度COPD組（n=37）、中度COPD組（n=36）、重度COPD組（n=14）和非COPD組（n=76）食管癌患者術后并發癥發生率及2年生存率發現，COPD嚴重程度與術后并發癥及術后2年生存率存在相關性。所以術前應綜合患者具體肺功能指標制定相應的治療方案，對于經評估能耐受手術的合并COPD的食管癌患者，通過良好的圍手術期氣道管理、積極的術前準備、手術方式的合理選擇和術后呼吸機的合理應用，使他們能安全地渡過圍手術期;對于不能耐受手術者應選擇合理的非手術治療方法，最大程度的緩解癥狀，減輕痛苦，延長生存期限。

2 ?合并COPD的食管癌患者的治療

目前臨床通常采取以手術為主的綜合治療方式治療食管癌，傳統開胸食管癌根治術是胸外科最常見、最經典的手術方式，但患者術后并發癥發生率較高。王曉駿等指出傳統的開胸食管癌切除術不僅手術創傷較大，且術后可能導致患者肺功能嚴重受損，嚴重者術后肺功能可較術前下降20%左右。既往報道指出，MVV實際值/預計值<50%、FEV1<1L和1秒率（FEV1/FVC）實際值/預計值<50%為開胸手術的臨界肺功能。對存在手術禁忌癥的食管癌患者，大量臨床研究顯示，同步放化療可提高局部控制率并增加生存率。同時，腔鏡微創手術、靶向藥物治療，內鏡下支架植入、激光及光動力治療等治療手段的發展也食管癌患者帶來更多的機會，因此為合并不同嚴重程度COPD的食管癌患者制定不同的治療方案意義重大，不管是選擇手術治療還是非手術治療，都應嚴格把握適應癥以獲取最大的治療收益。

2.1手術治療

傳統的開放食管癌切除術創傷大、術后并發癥與病死率高，高齡、肺功能差、合并嚴重內科疾病常常被列為相對手術禁忌癥。腔鏡微創手術技術的發展，使食管癌術后呼吸道并發癥的發生率明顯下降。微創食管癌根治術從原來的胸腔鏡輔助發展為胸腹腔鏡聯合下食管癌根治術，包括胸腹腔鏡聯合Ivor Lewis食管癌根治術及胸腹腔鏡聯合下三切口食管癌根治術。Noguchi等報道指出，對于術前合并重度通氣功能障礙（FEV1/FVC<0.7，30%≤FEV1實際值/預測值<50%）的食管癌患者行腔鏡微創手術，從近期臨床療效來看是安全可行的。國內大量臨床研究指出，與常規開放手術相比，腔鏡微創手術具有安全，創傷小，淋巴結清掃更徹底，術后并發癥少，帶胸引管、住院時間短和術后肺功能損傷小等優勢。手術治療仍是食管癌患者最主要，最重要的治療手段，對于肺功能較差的食管癌患者來說，需根據患者實際情況，盡量爭取外科手術機會，以期提高治療效果。

2.2支架治療

中晚期食管癌、賁門癌和無法耐受手術的老年食管癌患者往往合并不同程度食管狹窄，甚至已無法進食，嚴重降低患者生活質量，縮短生存時間。作為姑息治療方法，食管支架置入技術的出現，明顯的緩解患者梗阻癥狀，改善患者進食情況及生活質量，延長患者有效生存時間。有報道指出食管支架置入緩解食管癌吞咽梗阻癥狀效果甚至明顯優于放、化療。

2.3放化療及靶向藥物治療

我國食管癌病理90%以上均為鱗狀細胞癌，鱗癌多發于食管中上段，對放化療相對敏感。對于存在手術禁忌癥或晚期而不能進行手術治療的食管癌患者，放、化療已經成為主要的治療模式。

近些年來，分子腫瘤學發展迅速，分子靶向治療為腫瘤治療提供了新途徑，已成為今后腫瘤研究的主要方向，以表皮生長因子受體為靶點的治療藥物研究最為廣泛。現在，分子靶向藥物聯合放化療是腫瘤治療的熱點話題，但其在晚期食管癌中的應用還有待進一步探索，值得擴大樣本量行進一步臨床研究。

3 ?圍手術期的氣道管理

食管癌圍手術期氣道并發癥已超過吻合口瘺成為食管癌術后最常見并發癥，肺部并發癥也成為食管癌術后主要死亡原因之一[13]，包括肺部感染，胸腔積氣、積液，肺不張，胸腔感染和呼吸衰竭等，術前合并COPD和肺功能不全是食管癌術后肺部并發癥的高危因素。食管癌術后ERAS包括了圍手術期氣道管理，良好的圍手術期氣道管理能有效的提高食管癌患者的手術耐受性，顯著的降低術后肺部并發癥的發生率及死亡率，加速術后康復和縮短住院時長。因此，有效的圍手術期氣道管理是手術成功及患者術后順利康復的關鍵。中國胸外科圍手術期氣道管理指南（2020版）指出，胸外科圍手術期氣道管理包括：術前戒煙時間不少于4周，常規行血氣分析、肺功能檢測，必要時行心肺運動試驗評估（包括心肺運動試驗、往返步行試驗和登樓試驗），評估術后肺部并發癥的高危因素，圍手術期肺功能鍛煉和肺康復訓練，呼吸道準備及藥物應用，靜脈血栓栓塞（VTE）風險評估和宣教;術中液體管理，短效麻醉藥物維持麻醉，肺隔離，單肺通氣，保護性通氣策略，檢測肌肉松弛、麻醉深度和術后盡快麻醉蘇醒、拔管;術后常規留置胸腔閉式引流管，術后肺復張可且無漏氣應盡早拔除胸引管，予以吸氧，霧化，鎮咳，化痰，預防感染，個體化、預防性或多模式鎮痛，采取藥物、機械性VTE預防措施和術后肺功能恢復鍛煉等。對于術前合并COPD或肺功能低下的食管癌患者，早期多學科聯合制定圍手術期氣道管理方案至關重要。

4 ?總結與展望

COPD和食管癌關系密切，兩者的發病機制復雜多樣，在疾病的進程中環境和基因相互作用，在各自的遺傳易感因素作用下，香煙煙霧介導產生一系列炎癥反應，最終通過不同的免疫調節作用導致疾病發展。目前，食管癌治療仍是以手術為主的多學科綜合治療手段，然而隨著社會老齡化，高齡食管癌患者亦有所上升，部分合并COPD的食管癌病人因肺功能受損無法耐受手術風險，隨著圍手術期管理 優化和麻醉、腔鏡微創食管手術等技術的發展，手術適應證相對放寬，因此，高齡和低肺功能不再成為食管癌的絕對手術禁忌癥，同時積極的術前準備和加強圍手術期管理，使得術后并發癥的發生率明顯的降低，爭取外科手術機會，以提高治療效果。根治性放化療、內鏡下支架治療、激光及光動力等治療手段的廣泛開展也為不能手術的食管癌患者帶來更多機會，一定程度提高了患者的生活質量，延長患者的生存時間。但是食管癌的治療還存在許多問題，如缺少多種治療手段協同作用的臨床研究;尚未制定合并復雜內科疾病的食管癌病人治療準則，同步放化療的放療最佳劑量、化療藥物的選擇、化療的周期的統一標準以及放化療臨床療效的評價標準。因此，我們需要更多強有力的循證醫學證據來規范食管癌的臨床治療。

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作者簡介：

雷凱 （1994.09-）， 男 ，漢 ，四川省廣安市，研究生，重慶醫科大學附屬第一醫院胸心外科胸心外科 .

*通訊作者 ：黃春，重慶醫科大學附屬第一醫院胸心外科胸心外科，主任醫師。