細胞自噬與皮膚腫瘤研究進展

張宇

摘要：細胞自噬（autophagy）是細胞內重要的物質分解代謝過程， 在維持細胞物質代謝、內環境穩定及基因組完整性等方面起重要作用。大量的研究表明， 人類多種腫瘤中存在自噬異常， 自噬在腫瘤發生發展的各個階段均扮演著重要角色。本文旨在介紹近年來細胞自噬和皮膚腫瘤的研究進展。

關鍵詞：細胞自噬 皮膚腫瘤

自噬是細胞對抗內源性和外源性應激的生存機制之一。作為一種溶酶體降解途徑，它對生存、分化、發育和體內平衡具有至關重要的作用。具體而言，自噬能夠保護生物體免受包括感染、癌癥、神經退行性變、衰老和心臟病等在內的各種病理的影響，發揮適應性作用。

1.自噬概述

自噬是一種重要的溶酶體降解途徑，具有進化保守性特征，其通過消除蛋白質聚集物和受損的細胞器來控制細胞質的質量。自噬主要分為巨噬細胞自噬、伴侶介導自噬和微自噬。巨自噬是一種主要參與非生物蛋白降解、清除，以及亞細胞細胞器降解的現象，也是本綜述的重點。它從單細胞生物到人類都高度保守。

在幾乎所有細胞中，自噬發生在較低基礎水平下，以執行穩態功能，例如蛋白質和細胞器轉換。當細胞處于饑餓、生長因子退出或高生物能量需求狀態時，自噬效能會迅速上調以產生細胞所需的營養和能量。激活自噬溶酶體降解是機體應對禁食狀態時的一種具有進化保守效應的細胞反應途徑，也是一個細胞自消化自身成分的過程。這種自消化不僅能在禁食期間提供維持細胞重要功能的營養物質，還能清除細胞中多余或受損的細胞器、錯誤折疊的蛋白質和入侵的微生物。因此，自噬溶酶體降解可能有助于抗自噬介導衰老、抵抗癌癥、神經退行性疾病，感染。

2.自噬與皮膚腫瘤

紫外線輻射是導致皮膚癌的主要環境風險因素，約50%的皮膚癌與紫外線照射有關。在皮膚癌中，自噬可以致癌也可以抑制腫瘤，這主要取決于腫瘤細胞的類型，壽命，致癌環境。自噬通過促進ROS清除、DNA修復和致癌蛋白底物作為腫瘤抑制機制。另外，自噬也通過自噬介導的細胞內循環來促進腫瘤的發展，為大分子提供持續的細胞增殖。

此外，自噬轉錄抑制因子BRD4的活性增強驅動了另一種類型的癌癥NUT中線癌，這表明自噬轉錄調控因子對腫瘤發生的影響可能是細胞類型特異性的。目前還不清楚TFEB調控的基因網絡的特定亞群是否可以被誘導來避免那些有助于腫瘤發生的基因，而不失去對自噬-溶酶體途徑的有益影響。另一種替代策略是間歇和/或有限時間激活TFEB，以避免潛在的致癌效應。

自噬在腫瘤抑制中也具有額外的細胞自主和非細胞自主功能。在細胞自動層面，與基因組不穩定性的提升，自噬降解核板（通過與LC3的交互和核纖層蛋白B）促進癌誘導基因衰老，負調節炎癥信號，這是一種強烈的致癌因子。有研究認為，自噬缺陷引起的炎癥信號失調可能是幾種癌癥危險因素的共同促癌途徑，包括肥胖、衰老、酗酒、慢性感染和ATG16L1缺陷/克羅恩病。

一些報告還強調了自噬激活在癌癥治療中涉及誘導免疫原性細胞死亡的有益作用。在這種情況下，具有自噬能力的垂死腫瘤細胞主動釋放ATP和高遷移率組盒1蛋白b1 （HMGB1）。它們將免疫效應因子招募到腫瘤床中，從而觸發腫瘤特異性免疫反應。因此，激活自噬而不是抑制自噬可以被認為是提高癌癥治療效果的策略。

為了在治療上利用這些發現，有必要確定觸發最佳腫瘤靶向免疫反應的化療和/或放療方案，并確定對這種治療策略敏感的癌癥類型。基因背景也被證明對確定自噬在癌癥中的作用是重要的。自噬在癌癥治療中似乎是一把雙刃劍，它是否能夠被成功地靶向抑制或誘導，以獲得治療效益仍有待確定。

癌癥的另一個重要風險因素之一是年齡，這對自噬有不利影響。在老年人或動物中，有缺陷的自噬導致受損線粒體異常清除，導致炎癥升高，ROS和蛋白質聚集體積累，導致內質網應激。這些細胞缺陷有助于不同的退行性疾病，并增強腫瘤的起始和惡性進展。Pietrocola等研究表明，短期禁食或自噬誘導的熱量限制模擬物，如羥基檸檬酸和亞精胺，可以提高體內化療的抗腫瘤療效。這種作用是針對具有自噬能力的腫瘤，并依賴于腫瘤床上調節性T細胞的消耗。

3.結語

關于皮膚腫瘤的研究并不多，對皮膚腫瘤影響的重要因素是年齡和紫外線，自噬可在多個階段抑制和促進腫瘤的進展和轉移。這使得腫瘤治療干預復雜化，為了達到預期的自噬調節效果并避免疾病的潛在惡化，需要評估腫瘤細胞的類型、遺傳背景、腫瘤進展階段和腫瘤微環境。

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