口服液可見異物產生原因分析與控制措施

門雨梅 叢培臣

【摘要】針對口服液制劑容易有異物的現象，從鋁蓋、燈檢、洗瓶灌裝等方面進行分析口服液異物產生的主要問題，在此基礎上提出解決口服液產生異物的建議，保證口服液質量符合規定。

【關鍵詞】口服液;異物;控制措施

口服液生產過程中不可避免會摻入玻璃碎屑、植物纖維、殘渣、毛發、白點等雜質。因此，對其質量的控制歷來都有著嚴格的生產工藝要求和行業質檢標準。在《中國藥典（2020版）》中規定“口服溶液制劑應不得有異物”。液體藥品中含有異物的粒徑或長度大于50um就視為可見性異物，產品不合格[1]。本文將從內包材清洗、口服液灌封、生產環境、人員、燈檢等方面分析產生異物的原因，并采取相應的控制措施，以最大程度地減少口服液異物[2]。

1.鋁蓋產生異物的分析與控制

1.1鋁蓋產生異物的分析

目前，制藥企業采用的洗蓋方式有手工清洗、洗蓋機清洗兩種。手工清洗一般采用漂洗的方法，比水輕的異物可以通過溢出的水帶走，但重的異物會回落到蓋上，異物不能徹底除去，而且人員操作技能和判定標準的差異都會影響到清洗效果。洗蓋機清洗，清洗的的參數要經過嚴格的驗證，經過粗洗、漂洗、精洗、烘干等步驟，但大部分企業使用的鋁蓋是蓋、塞一體的鋁塑組合蓋，鋁蓋在清洗鍋內與鍋壁摩擦撞擊，同時，鋁蓋之間也摩擦撞擊，由于鋁蓋的材質不耐磨，容易脫落鋁屑，產生異物。另外，鋁蓋在下蓋軌道上傳送，也會與軌道摩擦產生鋁屑。鋁蓋在下蓋軌道到灌封壓蓋這一環節始終暴露在生產環境下，生產環境中如果有塵屑等異物會也落到蓋內，導致口服液有異物。

1.2解決鋁蓋產生異物的控制措施

要從根本上減少鋁蓋鋁屑的產生，可將組合蓋改成蓋、塞分離的方式，但口服液灌封機要加以改進，蓋和塞分開壓，可參照無菌制劑西林瓶的壓蓋方式，會大大降低鋁屑帶入的風險。或者，將分別清洗滅菌后的蓋、塞，在D級潔凈區進行組裝，然后再使用，這種方式也會大大降低鋁屑帶入藥液的風險。

1.洗瓶和灌封環節產生異物的分析與控制

2.1洗瓶和灌封環節產生異物的分析

目前制藥企業常用的洗瓶設備有：毛刷式洗瓶機，這種洗瓶機可以單獨使用，也可接聯動線，以毛刷的機械運動再配純化水使得口服液瓶獲得較好清洗效果，但該法是以毛刷的運動來進行洗刷，難免會有一些刷毛掉入口服液瓶中。此外，瓶壁內一些死角也不易被清潔干凈，還有粘的很牢的雜質不易被清洗掉。噴淋式洗瓶機，該設備是用泵將水加壓，經過濾器壓入噴淋盤，由噴淋盤將高壓水流分成許多股激流將瓶內外沖洗干凈，這種洗瓶方式瓶壁內外粘的很牢的雜質不易被清洗掉。超聲波式洗瓶機，這種清洗方法是近幾年來較為先進的清洗設備，具有簡單、省時、省力、清洗成本低等優點[3]，清洗效果好，建議采用超聲波式洗瓶機。但卡在瓶子內的大玻璃也是清洗不掉的，選瓶時要格外注意。超聲波式洗瓶機容易出現掉針頭和針頭錯位的現象，造成碎瓶、炸紋、掉瓶等問題，玻璃可能迸濺到清洗后的瓶內，產生異物。還有理瓶裝置、傳送裝置發生故障，在網帶上瓶子被擠碎，玻璃可能迸濺到清洗后的瓶內。灌封工序一般采用單機或洗烘灌聯動線，相對來說，洗烘灌聯動線在質量管控上比單機要好，減少了瓶子轉運和存放環節風險，瓶子被污染的幾率降低，異物減少。

2.2解決洗瓶和灌封產生異物的控制措施。

洗烘灌聯動線在生產過程中有時會發生故障導致瓶子破碎，要停機對這一階段的瓶子進行處理，減少玻璃異物的帶入。日常加強對設備的預防性維修，開機前和運行一段時間要對關鍵部位螺絲的緊固性進行檢查，減少針頭的錯位。定期對洗烘灌聯動線進行驗證，不斷的優化工藝參數。

3.燈檢的分析與控制措施

目前，燈檢的方式有兩種，一種是采用人工燈檢，一種是采用全自動燈檢機。人工燈檢檢查法對人員的視力作了明確規定， 由于同等視力的人員對各種異物（ 被檢視物） 的感觀（ 敏感） 程度有較大差異， 結果判定會出現合格與不合格兩種結論。另外， 目視檢測雖然簡單易行， 但規范操作和實際判斷能力， 對檢測結果也有較大影響[4]。全自動燈檢機提高了跟蹤的準確度，速度遠高于人工燈檢[5]。但燈檢機精度也存在差異，不同品牌的燈檢機漏檢情況也不一樣。燈檢機設計原理本身也是存在缺陷的，在藥液里不旋轉的異物就有漏檢的風險，另外，粘在膠塞上的異物是不能捕捉到的，還有不反光的異物容易漏檢，這幾種情況有待于燈檢機設備廠家進一步的開發和改善。燈檢機要按品種、按生產線進行驗證，確定合理的控制參數。另外，開機前做好確認，用于確認的檢品，要選取有代表性的藥支。

4.人員的分析與控制措施

人員是異物產生的重要的污染源，各工序生產操作人員的質量意識、操作技能和熟練程度直接影響產品的異物，日常做好人員培訓和監督檢查是必要的。

口服液在生產過程中每個生產環節都有產生異物的風險，加強燈檢前生產過程的控制管理會大大減輕燈檢的壓力，降低異物漏檢率，同時，提升產品的成品率，提升產品質量，保障消費者用藥安全。

5.小結

異物是口服液生產過程中的關鍵控制項目，口服液產品由于異物造成的市場投訴較高，異物給消費者帶來身心健康的損害，也給制藥企業帶來負面影響和經濟損失，成為很多口服液生產企業技術攻關的課題。所以控制好口服液異物的產生是非常有必要的。

參考文獻：

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典四部[S].2020版.北京：中國醫藥科技出版社，2020： 23.

[2]梁鳳林.小容量注射劑可見異物的分析及控制[J].機電信息，2018（17）：32-34+37.

[3]趙洪武，周宏進.口服液生產工藝技術及設備分析[J].生物技術世界，2012，10（12）：20-21.

[4]姜俊，石楠.實施可見異物檢查燈檢法的體會和建議[J].齊魯藥事，2009，28（10）：605-607.

[5]周金麗，王耀南，張耀，朱慧慧.口服液可見異物智能檢測系統[J].計算機工程，2012，38（23）：247-250+265.

作者簡介：門雨梅（1977-10），性別：女，民族：漢，籍貫：黑龍江，職稱：高級工程師，學歷：本科，單位：淄博萬杰制藥有限公司，研究方向：藥品生產管理，單位所在的省市和郵編：山東淄博255213

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