小分子肽口服營養補充在重型新型冠狀病毒肺炎患者中的應用

黃婷婷 嚴彩紅 王玲 胡曉嵐

摘?要：目的：探討小分子肽在新型冠狀病毒肺炎患者中的應用，為營養支持方案提供科學依據。方法：納入2020年1月1日—3月1日于鄂東醫療集團黃石市中心醫院（湖北理工學院附屬醫院）確診并隔離收治的COVID-19重型患者共24例，根據信封法分為兩組，所有患者在規范化臨床診療條件下，實驗組患者在經口不足的情況下采用小分子型營養制劑口服營養補充（ONS），而對照組采用整蛋白型營養制劑ONS。對比2周后兩組患者的營養狀況、炎癥水平和血氣指標等指標。結果：2周營養支持后COVID-19重型患者的營養狀況、炎癥水平和血氣指標等均有明顯改善（P<0.05），而小分子肽型ONS患者較整蛋白型ONS患者的營養狀況改善更為迅速，炎癥水平降低明顯，血氣指標改善顯著（P<0.05）。結論：小分子肽型產品能更為快速改善COVID-19重型患者的營養狀態，更顯著地下降炎癥水平，改善血氣指標，對于COVID-19患者營養支持方案提供思路，也為小分子肽型產品的臨床應用提供方法。

關鍵詞：新型冠狀病毒肺炎;營養支持;小分子肽

新型冠狀病（COVID-19）患者在感染新型冠狀病毒后常出現乏力和呼吸道癥狀如發熱、氣促、咳嗽和呼吸困難等。在較嚴重病例中，感染可導致肺炎、甚至死亡[1-7]。然而，新型冠狀病毒肺炎重癥及危重癥患者的營養不良狀態會對其呼吸肌功能造成一定的損害，使呼吸肌強度進行性減弱，從而影響肺部通氣動力，同時還會影響感染控制效果，增加多器官功能衰竭的發生風險，因此合理有效的營養支持對于COVID-19重癥及危重癥患者治療需要得到重視 [8]。目前用于營養支持的腸內營養產品有諸多種類，其中小分子肽結構簡單、分子量小，可快速透過小腸黏膜吸收而不需要再次消化，也不需要耗費能量，具有100%吸收的特點，因此，小分子活性肽的吸收、轉化和利用是高效和完全的 [9-10]。由于SARS-CoV-2入胞受體血管緊張素轉換酶2（ACE2）在人體的肺部和消化道中表達力較高[11]，因此肺部和消化道均有累及，不僅影響患者肺部通氣功能，還攻擊患者胃腸道，引起腹瀉、惡心、嘔吐等胃腸道反應[12]。因此，針對新型冠狀病毒肺炎患者，營養支持在成分上和方式上都需要根據病情做個性化調整。本研究基于來自社會愛心捐贈的腸內營養制劑，觀察小分子肽型特殊醫學配方用食品在COVID-19患者中口服營養補充（ONS）的效果，評估其對于COVID-19患者病情恢復的益處，對小分子肽的臨床應用和營養支持方案提供科學依據。

1?資料與方法

1.1?研究對象

納入2020年1月1日—2020年3月1日于本院確診為新型冠狀病毒肺炎重型并收治于我院隔離病房的患者共24例。研究對象納入標準：（1）年齡≥18歲;（2）經口飲食存在不足的患者;（3）符合新型冠狀病毒肺炎的臨床診斷標準[13]，且為重型COVID-19患者。其中重型COVID-19患者需符合如下任何一條：（1）呼吸窘迫，呼吸頻率（RR）≥30次/min;（2）靜息狀態、無吸氧時指脈氧飽和度≤93%;（3）動脈血氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300 mmHg;（4）雖然尚未達到上述重型診斷標準，也按重型管理病例：肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展>50%者;年齡>60歲，合并嚴重慢性疾病包括高血壓、糖尿病、冠心病、惡性腫瘤、結構性肺病、肺心病以及免疫抑制人群等 [14]。排除標準：（1）年齡<18歲;（2）COVID-19輕型、普通型和危重型;（3）意識障礙、無法經口飲食的患者。

根據所有重癥患者在接受治療時需進行營養支持[8，12，14]，本研究將納入的研究對象，以1∶1的比例按照信封法分為實驗組和對照組，其中實驗組12例、對照組12例，根據診療方案[13]實施規范化和一致性的臨床診療，并分別給予營養支持方案。

1.2?研究方法

1.2.1?營養支持方案?能量需求根據體質量估算能量需要，對于非肥胖危重癥患者，能量目標推薦量為每天25～30 kcal/kg（用理想體質量計算），男性理想體質量（kg）=身高（cm）-105，女性理想體質量（kg）=[身高（cm）-100]×0.85;對于肥胖危重癥患者，能量目標推薦量為每天11～14 kcal/kg（用實際體質量計算）。其中，蛋白質供能比提高到25%～30%，脂肪供能比達25%～30%，降低葡萄糖供能比，糖/脂為（50～70）/（50～30）。針對重癥患者的營養支持方案中，鼓勵患者進食，在正常經口飲食不能達到目標熱量的情況，進行ONS，每日通過ONS給予能量400～600 kcal，以達到ONS的最佳效果 [12]。實驗組患者在正常進食的基礎上，采用呼吸系統疾病全營養（小分子肽型）ONS，對照組采用整蛋白型全營養素作為ONS。

1.2.2?營養制劑選擇?兩種產品的配料表：（1）小分子肽產品的配料表：植物脂肪粉、大豆肽粉、麥芽糊精、濃縮乳清蛋白粉、藜麥粉、L-谷氨酰胺粉、菊粉、黃原膠、復配維生素（醋酸維生素E、醋酸維生素A、煙酰胺、D-維生素B2、維生素K1）、復配礦物質（檸檬酸鉀、氯化鈉、硫酸鎂、磷酸三鈣、磷酸二氫鉀、抗壞血酸鈉、焦磷酸鐵、檸檬酸鈉、硫酸鋅、亞硒酸鈉、無水硫酸銅、硫酸錳）、羅漢果甜苷、DL-蘋果酸、三氯蔗糖、食用香精。（2）整蛋白型產品的配料表：植物脂肪粉、食用葡萄糖、麥芽糊精、大豆分離蛋白、酪蛋白酸鈉、濃縮乳清蛋白粉、L-谷氨酰胺、碳酸鈣、復配維生素（醋酸視黃酯、膽鈣化醇、dl-α-醋酸生育酚、L-抗壞血酸、植物甲萘醌、鹽酸硫胺素、核黃素、鹽酸吡哆醛、氰鈷胺、煙酰胺、葉酸、D-泛酸鈣、D-生物素）、復配礦物質（硫酸亞鐵、葡萄糖酸鋅、硫酸銅、硫酸錳、亞硒酸鈉）、碳酸鎂、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、黃原膠、食用香料。

兩種產品的營養成分表：（1）小分子肽產品的營養成分表：每100 g提供熱量1 967 kJ，蛋白質28.0 g，供能比23.83%;碳水化合物37.0 g，供能比31.49%;脂肪21.8 g，供能比41.74%。（2）整蛋白型產品的營養成分表：每100 g提供熱量1 897 kJ，蛋白質17.0 g，供能比15.00%;碳水化合物65.6 g，供能比57.87%;脂肪13.3 g，供能比26.4%。

1.3?觀察指標

于患者入院時以及2周后分別抽取空腹外周靜脈血，檢測兩組患者的營養指標和炎癥指標;分別于患者放松及穩定的情況下采集患者動脈血，檢測兩組患者的血氣分析相關指標。營養指標包括總蛋白（TP）、清蛋白（ALB）、前白蛋白（PAB）、轉鐵蛋白（TRF）、血紅蛋白（HB）、淋巴細胞計數（LYM）;炎癥指標包括C反應蛋白、IL-6、降鈣素原;相關血氣指標包括動脈氧氣分壓（PO2）、動脈二氧化碳分壓（PCO2）、氧合指數（OI）、二氧化碳總量（TCO2）。

1.4?統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行數據處理和分析。定量資料若符合正態分布則采用均數±標準差（±s）表示，若不符合正態分布則采用中位數和四分位數間距[M，（P25，P75）]表示;定性資料采用率進行統計描述。計量資料組間比較時，若方差齊則采用成組t檢驗，若方差不齊則采用秩和檢驗;計數資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果與分析

2.1?兩組COVID-19患者的一般情況

兩組患者之間性別、年齡、吸煙、飲酒以及基礎疾病如高血壓、糖尿病進行分析比較，統計學上并無明顯差異（P>0.05）。但從數據上可以看到，本研究納入的重型新型冠狀病毒肺炎患者的年齡偏大，平均值在65歲以上，并且70歲以上患者超過半數，這與Chen等[15]所納入的患者平均年齡55.5歲有所偏高，同時也提出半數患者有慢性基礎疾病，男性多于女性等人群特征，這與本研究納入的對象相符合，本研究納入的對象伴有基礎疾病的比例非常高，其中伴有高血壓的患者占70.83%、伴有糖尿病的患者占25%（表1）。

2.2?兩組COVID-19患者營養指標改善情況

由表2可知，兩組患者在入院時營養狀態均有一定程度的下降，其中，BMI及營養相關指標之間并無明顯差異，但TP、ALB、PAB、TRF、HB、LYM等均較正常范圍有明顯下降，在不同種類的ONS后，營養狀況較2周前均有一定的改善，但實驗組即口服小分子肽產品的患者營養狀態指標改善較對照組更為明顯，表現在血漿TP、ALB、PAB、TRF、HB和LYM的上升幅度更大（P<0.05）。LYM可以作為營養相關指標的內容之一[16]，同時與天然免疫呈現高度相關性[17]，LYM減少作為新型冠狀病毒肺炎的主要特征之一[13-14]，能夠提示患者營養狀況改善的同時，機體免疫情況的改善。

2.3?兩組COVID-19患者炎癥指標改善情況

COVID-19患者的炎癥指標出現顯著升高[18]，本研究對象的C反應蛋白、IL-6以及降鈣素原出現明顯的上升，而在進行2周的臨床治療及營養支持后，患者的炎癥水平有明顯的下降趨勢，提示患者病情出現好轉，小分子肽ONS的患者較均衡全營養素ONS的患者機體炎癥水平改善更為顯著（表3）。

2.4?兩組COVID-19患者血氣分析指標情況

新型冠狀病毒肺炎的重癥患者有明顯的呼吸窘迫癥狀，患者出現氣促（RR≥30次/min），OI降低后，在進行規范化的臨床治療后并且不同ONS后，兩組患者的血氣分析結果均有一定程度的改善，小分子肽ONS的患者表現在血氣指標上能夠顯著降低患者動脈血二氧化碳分壓，提高血脈血氧分壓，有效改善患者的OI，輔助改善新型冠狀病毒肺炎重癥患者的肺換氣功能（表4）。

3?結論

新型冠狀病毒肺炎作為目前全球性的突發公共衛生事件，不僅對人們生命健康造成嚴重威脅，還對國家和社會經濟帶來重創。目前疫情的巨大影響，給國際公共衛生體系和世界經濟造成巨大破壞 [19]?，F有證據表明，快速復制的SARS-CoV-2大量感染上皮細胞和血管內皮細胞，同時還會入侵淋巴細胞和巨噬細胞導致細胞凋亡，被感染的細胞凋亡后致使血管通透性增加，誘導炎癥因子的大量釋放，進而造成了免疫系統的損傷以及并發癥的發生 [20]。因此在進行營養支持的時候，不僅要考慮減輕患者肺部通氣的負擔，還要考慮患者胃腸道功能順應性降低的問題。而營養支持的劑量、途徑、方式、時機和品種的選擇都會影響到呼吸，所以科學規范營養管理不僅涉及到營養方面，也對呼吸系統的優化具有促進作用 [21]。本研究基于COVID-19重型患者呼吸功能受限后、存在經口攝入不足的情況下，如何進行營養補充以改善患者營養狀況，以輔助臨床治療，促進患者康復制定了營養支持方案。

目前針對臨床患者出現營養不良或者營養風險的情況下，ESPEN指南建議[22]，當飲食不能滿足60%目標能量需求3～5 d時，應該選擇飲食+ONS [23]。ONS是營養支持的重要措施之一，能夠解決營養不良的問題[24]，目前已經被作為一種常見的日常飲食外營養補充手段，廣泛用于一些消耗性疾病的營養補充。目前，典型的要素型EN營養制劑和整蛋白型EN制劑在臨床實踐中都可以采用ONS途徑進行使用，用于提供患者普通飲食之外的能量和營養素補充 [25]。而本研究發現，ONS能有效改善患者營養相關指標，并且降低患者機體炎癥反應，改善血氣指標。黎介壽 [26]院士提出，腸屏障功能的穩定與腸粘膜功能、免疫功能、腸腔內營養等因素有關。短肽型腸內營養制劑與整蛋白相比更易被消化吸收[27]，可以減輕消化道吸收負擔，在為機體提供能量和蛋白質的同時，還具有維持消化道的屏障功能 [28]。目前，小分子肽因其具有極強的活性和多樣性[29]、能夠直接滲透進入細胞，參與酶的合成并且能夠改變細胞膜的通透性，達到有效吸收營養和排泄毒素的功效，一定程度上還能防御病原體的入侵 [30]，并且不同來源的小分子肽的功能特性也逐漸被發現，海洋生物小分子肽具有抗氧化、降血壓、護膚等特性[31]，可防治血栓、高血脂、高血壓，延緩衰老，抗疲勞，提高機體免疫力 [32]。而本研究發現，患者口服小分子肽產品營養補充后，較整蛋白型產品營養狀況改善更為迅速和明顯，并且表現在機體炎癥水平和血氣分析的改善。并且根據專家意見[13]，在早期確診感染無癥狀時，可直接增加EN 500 kcal，采用經口或鼻飼給予，對增加抵抗力具有作用。王雨等[33]對重癥及危重癥COVID-19患者進行營養支持的同時，提出患者的營養狀況及能量供給方式是一個動態變化的過程，需要我們不斷跟進不斷調整。因此在重癥及危重癥患者營養狀態改善和病情減輕之后，是否可以繼續增加EN以增加患者抵抗力，降低復陽概率是值得去思考和實踐的方向。

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