老年糖尿病合并下肢及肺動脈栓塞

郭玫 周志文 繆培智 鄭宏超

摘要：糖尿病并發下肢深靜脈血栓形成是糖尿病患者需要非常重視的糖尿病并發癥之一，可引起肺動脈栓塞，嚴重者危及患者生命，需要臨床醫師高度重視其早期篩查，預防及正規治療。 尤其肺動脈栓塞，具有誤診率高，漏診率高和病死率高三大臨床特點，本文報道1例老年2型糖尿病患者同時合并有下肢深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞的成功救治病例及診治體會，希望能夠引起臨床醫師的注意。

關鍵詞： 糖尿病;深靜脈血栓;肺動脈栓塞

【中圖分類號】R587.1 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）09-407-03

一 ?病例介紹

71歲男性患者，主因‘左下肢腫脹伴疼痛半天‘于2020年1月2日急診就診。患者近1月受涼后出現反復咳嗽咳痰，無明顯胸悶，氣促，無胸前區疼痛，無頭暈，頭痛。

既往史：確診2型糖尿病史10余年，一直口服二甲雙胍片0.5g bid 治療，2年前因血糖控制不穩，住院治療，改用西格列汀0.1g qd 口服，地特胰島素6u qn 皮下注射降糖治療，血糖控制基本穩定。 2年前住院期間肌電圖提示：左側腓總神經潛伏時延長、雙側波幅降低，雙側腓腸神經波幅降低，傳導速度減慢。血管超聲：左側股總動脈斑塊形成，雙側下肢動脈內膜鈣化，雙側頸總動脈斑塊形成。心超： 左房增大，左室舒張功能減低，室間隔基底段增厚，主動脈瓣鈣化，主動脈竇部增寬，升主動脈增寬，三尖瓣輕度反流，肺動脈輕度反流，肺動脈收縮壓33mmHg。診斷糖尿病并周圍神經血管病變。開始口服阿托伐他汀20mg qn調脂穩斑治療，血糖控制穩定后出院，出院后未定期復診，未復查血管彩超，并自行停用阿托伐他汀。否認高血壓，冠心病史。

個人史：有吸煙史20余年，戒煙5年

家族史：無特殊。

入院查體：體溫：36.8℃ 脈搏：98次/分 呼吸：18次/分 血壓：133/70mmHg 身高172cm ?體重65kg BMI 22kg/m2 ?神清氣平，雙肺呼吸音粗，右肺可及少許濕啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未及雜音，雙側足背動脈搏動尚可，痛溫覺減退，位置覺可，膝腱反射，跟腱反射減退。左側小腿腫脹，疼痛+，皮溫高，膝下10cm左右腿圍：41cm/31cm;膝上15cm左右腿圍相仿。

急診化檢報告：血氣分析：pH7.49↑;二氧化碳分壓（pCO2）27.8 mmHg↓;氧分壓（pO2）85.8 mmHg;血常規：WBC 12.54*109/l，N84.6%，;中性粒細胞10.6 10^9/L↑，CRP39.59mg/L， 凝血功能：凝血酶原時間15.1 sec↑;國際標準化比值1.22;部分凝血活酶時間25.9 sec;D-二聚體23.14 mg/L↑;其他生化：B型腦鈉肽614.12 pg/ml↑;降鈣素原0.17 ng/ml;B型腦鈉肽N-端腦利鈉肽前體10022 pg/ml↑;肌酸激酶MB同工酶質量2.48 ng/ml;超敏肌鈣蛋白I 0.434 ng/mL↑;葡萄糖14.2 mmol/L↑;鉀3.6 mmol/L;鈉137 mmol/L;氯107 mmol/L;鈣2.11 mmol/L↓;二氧化碳結合力19.2 mmol/L↓;尿：PH5↓;葡萄糖++;酮體+-;白細胞-;潛血-;蛋白質-;糖化血紅蛋白（HbAlc）5.8 %;總膽固醇2.67 mmol/L;甘油三酯0.79 mmol/L;高密度脂蛋白膽固醇0.68 mmol/L↓;低密度脂蛋白膽固醇1.58 mmol/L;

急診心電圖提示：竇性心動過速（心率108次/分），不完全性右束支阻滯，心電軸右偏，ST段在V2-V5抬高0.5-1mv伴T波倒置。

急診血管彩超提示：左側腘靜脈、脛后靜脈血栓形成，雙側下肢動脈內膜局部鈣化，左側小腿皮下軟組織增厚，腫脹。雙側頸動脈粥樣硬化伴斑塊形成。

急診肺部CT： 1、右肺上葉斑片影，建議抗炎后隨訪復查除外其他。2、兩肺少許纖維灶。左肺下葉鈣化灶。3、主動脈管壁鈣化。

根據急診超敏肌鈣蛋白明顯增高，心電圖有ST-T改變，心功能異常，考慮有急性冠脈綜合征可能，入院初步診斷：下肢靜脈血栓形成 急性冠脈綜合征（可能）肺部感染 2型糖尿病糖尿病性周圍血管神經病變

心內科會診后予以硝酸酯類藥物靜滴并收住內科監護室，立即制動，抬高患肢，予那曲肝素鈣0.4ml 皮下注射q12h抗凝，及頭孢類抗生素抗炎，胰島素皮下注射降糖，他汀調脂穩斑，拜阿司匹林，替格瑞洛抗血小板聚集等，復查凝血功能：國際標準化比值1.16;D-二聚體12.13 mg/l↑;纖維蛋白原4.05 g/L↑;纖維蛋白原降解產物28.81 mg/l↑;血氣分析：pH7.477↑;二氧化碳分壓（pCO2）30.6 mmHg↓;氧分壓（pO2）63.5 mmHg↓;tCO220 mmol/L↓;SO293.2 %↓;

冠狀動脈造影：冠脈造影示左主干（-），前降支中段50%狹窄，第一對角支開口30%狹窄，回旋支及頓緣支未見明顯狹窄，右冠狀動脈未見明顯狹窄，左室后支及后降支未見明顯狹窄。肺動脈血管造影（CTA）提示右肺動脈主干及兩側肺動脈分支多發充盈缺損，考慮肺動脈栓塞。于同日下午與家屬溝通病情征得家屬同意行下腔靜脈濾器植入術。

經雙聯抗血小板及抗凝治療，患者下肢疼痛及腫脹明顯減輕，于第6日轉入普通病房開始低分子肝素加用華法林2.5mg qd 抗凝治療。抗血小板聚集改為單用拜阿司匹林，半月后患者左下肢腫脹完全消退。并復查凝血功能提示血漿：凝血酶原時間36.7 sec↑;國際標準化比值2.65↑;部分凝血活酶時間39.8 sec↑;D-二聚體4.55 mg/l↑;纖維蛋白原3.53 g/L;抗凝血酶活性105 %;纖維蛋白原降解產物11.04 mg/l↑;凝血酶時間14.4 sec;空腹血糖6.0-7.0mmol/L; 于1月14日出院，出院后繼續華法林2.5mg qd口服抗凝治療，胰島素降糖，口服拜阿司匹林抗血小板聚集，他汀藥調脂穩斑治療。未定期復查凝血功能。

于2020年2月3日，2020年3月4日反復出現右側下肢腫痛伴皮膚青紫收住院治療。期間無發熱，偶有咳嗽，無氣促，無心悸胸悶。 ?查體：神清氣平，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，各瓣膜聽診區未及雜音，腹軟，無壓痛，右下肢腫脹，右足腫脹明顯，壓痛+，皮溫較高，左下肢未見明顯異常，左腿膝下10cm周徑32cm，右腿膝下10cm周徑38cm，右腿色素沉著明顯，位置覺可，淺感覺減退，足背動脈搏動可，病理征未引出。

血管彩超提示：雙側下肢動脈內膜局部鈣化，雙側下肢靜脈血栓形成可能。后繼續改用利伐沙班20mg qd抗凝，西洛他唑50mg bid 抗血小板聚集，二甲雙胍0.5gbid降糖治療，貝前列腺素改善微循環等治療，于近2個半月時右側下肢腫脹漸消退，右腿膝下10cm周徑約33cm，左腿膝下10cm周徑約32cm。復查凝血功能：凝血酶原時間33.3 sec↑;國際標準化比值2.43↑;部分凝血活酶時間46.1 sec↑;D-二聚體0.83 mg/l↑;纖維蛋白原3.69 g/L;抗凝血酶活性92 %;纖維蛋白原降解產物2.19 mg/l;凝血酶時間15.2 sec;空腹血糖穩定于5.6-7.0mmol/L。病情好轉出院。目前門診隨訪，利伐沙班劑量調整為15mg qd，繼續西洛他唑，貝前列腺素，二甲雙胍治療中。

肺動脈CTA（2020-2-19）：1、右肺動脈主干少許充盈缺損，考慮肺動脈栓塞，請結合臨床+D-二聚體檢查密切隨訪。 2、主動脈附壁血栓可能。隨訪。 3、右肺門軟組織影稍多，建議進一步檢查;; 下肢血管超聲示（2020-2-24）：雙側股總、股淺、腘靜脈、右側股深靜脈見血栓，雙側下肢動脈內膜局部鈣化。

24小時Holter提示：竇性心律不齊，心率變異性降低，偶發房性早搏，偶發室性早搏。

24小時動態血壓提示：平均收縮壓正常（123mmHg），平均舒張壓正常（70mmHg）。非勺型曲線，晨峰血壓正常（22mmHg）。

二 討論：

第一，診斷思路，患者臨床特點：①老年男性，具有糖尿病史10余年，此次因‘左下肢腫脹伴疼痛半天急診住院。②有反復咳嗽，咳痰1個月病史;③入院查體：有肺病體征及左下肢腫脹，疼痛+，皮溫高，膝下10cm左右腿圍：41cm/31cm，相差10cm;④化驗檢查：血氣分析有pH7.49↑;二氧化碳分壓（pCO2）27.8 mmHg↓;氧分壓（pO2）85.8 mmHg;WBC 12.54*109/l，N84.6%，凝血功能：凝血酶原時間15.1 sec↑;D-二聚體23.14 mg/L↑;血糖高，心衰指標異常，超敏肌鈣蛋白高。⑤心電圖異常，肺病CT有炎癥表象，血管彩超明確左側腘靜脈、脛后靜脈血栓形成。故而此患者是個復雜多器官疾病的老年糖尿病患者，以左下肢深靜脈血栓形成為首發癥狀，但同時合并有肺部及心臟病變的臨床表現。

第二，診斷及鑒別診斷：

⑴ 下肢深靜脈血栓形成：深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）是血液在深靜脈內不正常凝結引起的靜脈回流障礙性疾病，常發生于下肢。 ?血栓脫落可引起肺動脈栓塞（pulmonary embolism，PE），DVT和PE統稱為靜脈血栓栓塞癥（Venous thromboembolism，VTE）。是同種疾病在不同階段的表現形式。 ?血流緩慢、血管內皮損傷、血液高凝是血栓形成的三大機理[1]。 ?一項多中心隨機對照研究的454例急性肺血栓栓塞患者深靜脈血栓形成臨床危險因素表明，下肢水腫、靜脈炎和雙下肢周徑（雙下肢周徑的測量差≥1cm（大腿周徑的測量點：從髕骨上緣向上15cm處;小腿周徑的測量點：從髕骨下緣向下10cm處）是DVT的危險因素[2]， 此患者的下肢臨床表現符合此研究結果。但此研究及其他文獻報道[3]，對于DVT患者，僅有不到50%的患者存在典型的臨床表現，DVT往往未被引起足夠的重視，經常與其他一些下肢異常相混淆，如蜂窩織炎、下肢水腫和慢性靜脈功能不全等。故而需要臨床醫師注意早期對下肢血管神經病變有警示，尤其糖尿病患者，需進行早期相應的影像學檢查以明確診斷。

（2）2型糖尿性周圍血管神經病變 ?此患者糖尿病10余年，有過血糖控制不佳病史，有明確的糖尿病周圍神經血管病變史。研究表明糖尿病可增加靜脈血栓形成風險（HR 1.36，95%CI1.11-1.68，P=0.004）[4]， 一項研究報道2488例靜脈血栓患者中19.1%有糖尿病病史[5]。 ?糖尿病患者當合并有周圍血管神經病變時，其血管內皮已損傷，因神經病變及微血管病變血流速度減慢，易于靜脈血液淤滯。如果合并有血糖，血脂控制不良，飲食營養結構不合理，容易有代謝紊亂加重，血液高凝，故而較非糖尿病患者易于形成靜脈血栓。 ?但此次患者就診時血糖（糖化血紅蛋白5.8%），血脂（低密度脂蛋白膽固醇1.58mmol/L）控制良好。因此，早期高糖代謝記憶對神經血管系統的損害，尤其微血管及末梢神經的損害是難于糾正的[6][7]。糖尿病長期的高血糖使 NO破壞增加生成減少，糖基化終末產物（AGEs）產生增加，損傷血管內皮細胞及其功能，氧自由基的增加，血管內皮下膠原纖維暴露，致凝血因子Ⅶ（FⅦ）、 凝血因子Ⅷ（FⅧ）、纖維蛋白原（Fib）等凝血因子生成增加，促進血凝[8];血管內皮受到破壞，致血管內壁粗糙，血小板易于黏附聚集。近來有國外文獻報道動脈血管疾病和靜脈血栓享有共同危險因素，動脈血管病變與靜脈血栓形成之間具有一定的聯系性[9]。 糖尿病患者一定需要在早期積極糾正糖代謝紊亂，并在應用降糖藥物控制血糖的同時，還要注意飲食營養平衡，注意適當運動，改善雙足的血液循環。關注血壓，血脂，血尿酸等水平，戒除吸煙的不良生活習慣，如果已有大血管病變損害，需要連續使用抗血小板及調脂穩斑藥物預防血栓形成。

（3）急性肺動脈栓塞 ?由于肺動脈內栓子90%以上來源于下肢深靜脈血栓，因而，深靜脈血栓形成是引起肺栓塞的主要血栓來源，血栓脫落后隨血液循環進入肺動脈及其分支，因此，臨床有下肢深靜脈血栓形成，又有肺部體征時，一定要考慮到肺血栓栓塞癥的合并存在[10]。

有研究對肺栓塞的危險因素進行研究表明糖尿病引發肺栓塞風險是沒有糖尿病的3.8倍，差異有統計學意義（P=0.008， OR=3.8）[11]。一項對58例糖尿病患者研究報道，28例DM下肢深靜脈血栓形成（48.3%），8例并發PE（13.8%）;有DVT的DM的PE發病率（28.6%）明顯高于無DVT患者（0）（X2=7.69，P<0.01）[12]。 本例患者入院疑診急性冠脈綜合征給予冠狀動脈造影排除心肌梗死后，血氣分析提示明顯低氧血癥，遂行螺旋CT肺動脈造影（CTPA）后結果明確診斷肺栓塞，需引起臨床醫師的高度重視。

一項研究肺栓塞首診失誤原因的文章報道，63例確診PE患者的回顧性分析表明，臨床特征不典型是首診失誤的原因之一，PE的胸部首發癥狀往往由于缺乏特異性而難以起引起臨床醫生的警惕。 首診誤診病種依次為肺炎37.5%（15/40）、冠心病12.5%（5/40）、COPD急性加重7.5%（3/40）、支氣管炎5.0%（2/40）、充血性心力衰竭5.0%（2/40）、胸膜炎2.5%（1/40）、其他20.0%;首診漏診10.0%（4/40）[12]。 ?一項142例老年肺栓塞患者的臨床特點分析表明最常見的癥狀是不同程度的呼吸困難，其次是咳嗽、胸悶，經典的肺栓塞三聯征中的咯血和胸痛臨床癥狀，反而不是最常見的，提示肺栓塞發病表現的非特異性;易和其他心肺疾病混淆，單純從癥狀和體征判斷容易導致肺栓塞漏診或誤診[13]。 ?另有研究125例急性肺栓塞的臨床特點的文章分析表明，常見的臨床癥狀為呼吸困難（64.0%）、胸悶（34.4%）。常見的合并疾病為高血壓（38.4%）、糖尿病（14.4%）。常見危險因素為制動（20.4%）（包括手術后，外傷后和乘飛機等）、靜脈血栓栓塞史（16.8%）。動脈血氣分析顯示低氧血癥占21.6%，低二氧化碳血癥占52.3%。心電圖最常見異常為V1-V3T波倒置 （30.4%），s1QⅢTⅢ（22.4%）。 ?對于其他一些PE相關的心電圖改變，如竇性心動過速、右束支傳導阻滯、胸前導聯T波倒置、電軸右偏等臨床醫生也未予以足夠的重視。 ?肺栓塞胸部X線片主要表現有：肺實質浸潤、肺不張、胸腔積液、肺淤血、心臟增大、局部的肺血減少等。此研究表明，臨床醫師過度依賴胸部攝片報告也是導致首診失誤的原因之一[14]。 ?徐琪，等（2018）年對130例老年肺栓塞早期診斷延誤的影響因素研究表明年齡、心功能不全、冠心病、慢性支氣管炎、首診至D-二聚體結果出現時間、首診至CTPA 診斷時間是老年肺栓塞患者早期診斷延誤的影響因素[15]。 老年肺栓塞存在多種危險因素和基礎疾病，其與一些常見的心肺疾病臨床表現重疊交叉，是延誤診斷的主要原因，對以胸悶、氣喘為主訴入院的老年患者應常規及早檢查D-二聚體，以減少漏診誤診，疑診患者及時的CTPA檢查可以盡早明確診斷。 ?有研究表明基層醫院住院患者中使用簡化的 Wells 評分和 D-二聚體實驗其兩項結果有助于肺栓塞的風險評估[16]。 ?一項40 例老年急性肺栓塞患者臨床診治分析研究表明僅有10.0%的急性肺栓塞患者同時出現呼吸困難、胸痛、咯血三聯征;主要臨床體征為呼吸急促（呼吸頻率>25次/min，80.0%）、肺部濕啰音（52.5%）、心動過速（心率>100次/min，50.0%）。Wells評分評估患病可能性顯示，95%的患者評分≥2分，其中中度可能性患病（2～6分）占62.5%，高度可能性患病（≥7分）占32.5%。實驗室檢查顯示，80.0%的患者D -二聚體>0.5 mg/L，72.5%動脈血氧分壓（PaO2）<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），75.0%動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）<35 mmHg，67.5%腦鈉肽（BNP）>500 ng/L或N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）>300 ng/L，47.5%心肌肌鈣蛋白I（cTnI）>0.3 μg/L[17]。因此，臨床醫師需要關注Wells 評分結合相關實驗室檢查結果綜合評判及預測急性肺栓塞的可能性。

（4）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病：患者疑診急性冠脈綜合征，急性冠脈綜合征臨床上包括不穩定型心絞痛，ST段抬高型和非ST段抬高型急性心肌梗死及由急性心肌缺血引發的猝死。 ?患者急診行冠狀動脈造影提示有冠狀動脈病變，結合患者無明顯胸悶，氣促癥狀，ST段抬高程度較輕，心肌生化標志物輕度升高，后期無明顯動態ST段及T波變化，排除心肌梗死，但冠心病診斷成立。 ?但患者2年前心臟彩超提示有左房增大，左室舒張功能減低，室間隔基底段增厚（12mm），主動脈瓣鈣化 主動脈竇部增寬 升主動脈增寬 三尖瓣輕度反流 肺動脈輕度反流 肺動脈收縮壓33mmHg。從其心臟結構改變推測，其糖尿病心肌病變存在的。即糖尿病心臟微血管病變及植物神經功能紊亂應該是早就存在的，逐漸引起心肌細胞能量代謝紊亂，功能改變，凋亡增加，促使心肌纖維化，長時間則會損害心臟的順應性，從而導致舒張功能障礙，心室重構[18][19]。此患者24小時Holter檢查提示心率變異性降低，動態血壓提示夜間非勺型曲線，表明患者心臟植物神經調節功能受損，糖尿病心臟微血管病變及植物神經功能紊亂在臨床工作需被專科醫師重視，并及早治療。

三. ?治療及預后

發生病變肢體出現疼痛與壓痛是下肢深靜脈血栓形成的典型癥狀。 ?急性深靜脈血栓引發的肺栓塞和下肢腫脹，可能會導致病人死亡或者截肢。發病后14天內稱為急性期，15-30天稱為亞急性期，發病30天以后進入慢性期。針對急性期的治療，包括一般治療，藥物治療和手術治療。一般治療需患者臥床休息，抬高患肢以減輕肢體腫脹，尤其注意避免對患肢進行按摩，擠壓等，避免引起血栓脫落。當全身癥狀和局部壓痛緩解后，可進行輕便活動，起床時穿彈力襪或彈力繃帶。另外，研究表明在確診下肢深靜脈血栓形成的最初2年內，即使經過規范的抗凝治療，仍有20%-55%的患者進展為深靜脈血栓形成術后綜合征。 ?其中有5%-10%的患者進展為嚴重的血栓形成后綜合征，嚴重影響患者的生活質量[1]。 ?本文患者先發生左下肢靜脈栓塞，與其他研究報道左下肢發生血栓的比例高相符。這是由左下肢生理結構決定的。左下肢的髂總靜脈受到來自主動脈分叉以及腹股溝處韌帶的壓迫，同時還受腰骶骨生理性前凸造成擠壓，導致左下肢深靜脈血液循環不暢，更容易發生血管病變[20]。下腔靜脈濾器可以預防和減少肺栓塞的發生， 由于濾器長期置入可導致下腔靜脈阻塞和較高的深靜脈血栓復發率等并發癥，為減少這些遠期并發癥建議首選可回收或臨時濾器，待發生肺栓塞的風險解除后取出濾器。 ?下腔靜脈濾器的植入術本身引起血管內皮功能結構改變，且術后患者有制動，患者高齡老人，小腿肌肉的泵作用減弱，血液在小腿肌間靜脈叢內淤滯較重以及糖尿病本身引起的周圍血管，神經病變加重了下肢靜脈栓塞新發的可能性。 ?但也有研究表明雙側下肢靜脈栓塞，或右側下肢靜脈栓塞患者發生肺栓塞的比例明顯較單純左側下肢靜脈栓塞患者高[21]，需要臨床注意觀察及預防。

因此，根據此患者的診治過程及復習相關文獻總結出糖尿病患者早期糖脂等代謝紊亂糾正的重要性，在發現有糖尿病周圍血管病變及神經病變時需要連續使用抗血小板及調脂穩斑藥物預防血栓形成。當患者有下肢靜脈血栓形成，同時出現不典型肺病體征，心電圖異常，血氣分析有低二氧化碳血癥，D-二聚體增高時，需要極早肺臟動脈血管造影檢查對早期肺栓塞確診治療具有重要的意義。 ?糖尿病患者的健康知識教育及發生靜脈血栓以后的不良預后及日常護理均需及時的實施及溝通，避免不必要的醫患糾紛。

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作者簡介：郭玫：（1971-），女，漢族，醫學博士，副主任醫師，研究方向：內分泌，老年病學