循環纖維細胞與心肌梗死后心室重塑相關研究進展

羅彥夢 陶四明

[摘要]心肌梗死后心室重塑嚴重危害患者的長期健康。來源于骨髓的循環纖維細胞在心肌纖維化的發生和發展過程起重要作用，其能夠分泌細胞外基質參與纖維化，并對損傷組織進行修復。然而，過度的纖維化又將導致心肌梗死后心力衰竭或心律失常，嚴重損害患者的預后。因此，心肌梗死后如何抑制或改善患者心室重構的嚴重程度及改善患者長期預后成為冠心病目前臨床研究的熱點。同時，如何調節循環纖維細胞在心肌梗死后心室重塑的促進作用，成為延緩心肌梗死后心室重塑研究重點。在本文中對近年來循環纖維細胞與心室重塑相關性的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]循環纖維細胞;成纖維細胞;肌成纖維細胞;冠心病;心室重塑

[中圖分類號] R542.22 [文獻標識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0027-04

Research progress on correlation between circulating fibroblasts and ventricular remodeling after myocardial infarction

LUOYanmeng1 TAOSiming

1. Clinical Medical College， Dali University， Yunnan， Dali 617000， China;2. Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Yunnan University， Yunnan， Kunming 650000， China

[Abstract] Ventricular remodeling after myocardial infarction seriously endangers the long-term health of patients. Circulating fibroblasts derived from bone marrow play an important role in the occurrence and development of myocardial fibrosis， which can secrete extracellular matrix to participate in fibrosis and repair damaged tissues. However， excessive fibrosis will lead to heart failure or arrhythmia after myocardial infarction， which will seriously affect the prognosis of patients. Therefore， how to inhibit or improve the severity of ventricular remodeling and improve the long-term prognosis of patients after myocardial infarction has become a hot spot in clinical research of coronary heart disease. At the same time， how to regulate the role of circulating fibroblasts in promoting ventricular remodeling after myocardial infarction has become the research focus of delaying ventricular remodeling after myocardial infarction. In this paper， the research progress of the correlation between circulating fibroblasts and ventricular remodeling in recent years is reviewed.

[Key words] Circulating fibroblasts; Fibroblast; Myofibroblast; Coronary heart disease; Ventricular remodeling

隨著我國人口老齡化和社會經濟的發展，心血管病的發病率和患病率明顯升高。目前我國心血管病患病人數為2.9億，而冠心病患者已達到了1100萬[1]。隨著醫療水平的提高和冠脈介入手術的普及，冠心病心肌梗死急性期死亡率逐漸降低，但心肌梗死后心室重塑造成的慢性心力衰竭及心律失常卻在逐年增加，嚴重影響冠心病患者的生存及預后。因此，如何通過有效方法來抑制循環纖維細胞向成纖維細胞過度轉化和增殖，來改善冠心病心肌梗死后患者的遠期預后成為目前臨床治療的重要方式。本文從循環纖維細胞對心室重塑的研究現狀和治療進展進行綜述，來進一步闡述兩者之間相關性并探討通過循環纖維細胞靶點干預心臟重塑的理論依據。

1心室重塑—心肌梗死后進行性心力衰竭的核心機制

心室重塑是一個復雜的過程，影響心臟組織中的每一種細胞類型，其中涉及心肌細胞的肥大、心肌纖維化、代謝變化和血管生成[2]。心肌梗死（myocardial infarction， MI）后，成纖維細胞（肌成纖維細胞）成為心臟細胞外基質蛋白（extracellular matrix， ECM）的主要來源，其合成的 ECM 蛋白和多種炎癥因子對梗死區域進行修復，以取代梗死區心肌細胞的丟失，從而形成修復性瘢痕，在心臟修復中發揮關鍵作用[3-4]。MI 后的修復性瘢痕能夠維持心臟結構的完整[5]。然而，過度的纖維化將導致心室收縮功能減低、射血分數下降，進而發生心力衰竭，最終導致生活質量嚴重下降甚至死亡。

2循環纖維細胞的來源及表型特征

目前認為，循環纖維細胞（circulating fibroblasts， CFs）是來源于骨髓的前體細胞。是由Bucala等[6]在受損組織中發現的一種具有纖維母細胞特征的血源性細胞，其可參與受損組織的修復，并可分化為成纖維細胞、肌成纖維細胞和脂肪間充質干細胞。而 CFs 作為循環祖細胞，可遷移到損傷的部位，在心肌損傷的區域分化為成纖維細胞，并在相關因素的刺激下產生 ECM，對損傷的組織進行修復。該細胞的典型標志物是表達造血干細胞標志物 CD34，白細胞標志物 CD45和多種間充質標志物包括Ⅰ型膠原[7]。同時波形蛋白（vimentin）也已被用于體外鑒定分離的 CFs 的純度[8]。因此，可以通過體外檢測相關細胞標記來識別 CFs 的存在及表達。

3 CFs參與心室重塑的相關調節機制

CFs 在心臟纖維化過程中起主要作用，在心肌損傷中 CFs 分化為表達α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的肌成纖維細胞，促使 ECM 分泌增加，導致心臟纖維化[9]。因此，MI 后，導致 CFs、心肌促纖維化生長因子以及細胞因子的水平增加，并與其受體結合，激活信號通路和轉錄因子，包括Smad、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPKs）、蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，也稱為 AKT）和核因子-κB（NF-κB）[8]。這些激活的因子誘導 CFs 轉化為肌成纖維細胞，能夠表達強烈收縮蛋白的α-SMA，并產生許多基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）和金屬蛋白酶的組織抑制劑（tissue inhibitors of metalloproteinases， TIMPs），以調節 ECM 的穩態[8，10]。

3.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）

MI 后，左心室舒張末壓升高心室壁應力增加刺激機械性感受器激活 RAAS。激活的 RASS 刺激腎臟近腎小球細胞分泌腎素，分泌的腎素可將血管緊張素原分解為血管緊張素Ⅰ（angiotensin Ⅰ， Ang Ⅰ），并在血管緊張素轉化酶的作用下轉化為血管緊張素酶Ⅱ（Ang Ⅱ）。Ang Ⅱ通過 Ang Ⅰ型受體（AT1）誘導心臟成纖維細胞內轉化生長因子-β1（transforming growth fctor， TGF-β1）的表達[11]。研究發現，犬急性心肌梗死（acute? myocardial infarction， AMI）腎臟去神經化后可以降低心臟氧化應激水平來降低心臟交感神經系統和腎素-血管緊張素系統（renin-angiotensin? system， RAS）的局部活性，減弱心臟重塑，改善心臟功能[12]。研究還發現，Ang Ⅱ通過激活小 G 蛋白肉毒梭菌毒素1介導的纖維細胞生長因子13上調可促進心臟成纖維細胞纖維化相關蛋白地表達[13]。此外，醛固酮已被證明可以刺激促炎性介質和促纖維化介質的表達引起慢性炎癥和心臟纖維化[14]。有研究證實醛固酮通過激活 TGF-131/Smad信號通路，增加Ⅰ、Ⅲ型膠原的表達，從而導致心肌纖維化[15]。

3.2 TGF-β細胞因子

TGF-β是一種多功能二聚肽，調節細胞增殖、分化和免疫反應等生物過程[16]。TGF-β最重要的生物作用之一是調節 ECM 的積累。TGF-β上調單個基質成分的合成，包括膠原、蛋白聚糖和糖蛋白[16]。TGF-β主要有三種亞型即 TGF-β1、 TGF-β2和 TGF-β3，而 TGF-β1是心臟纖維化的主要途徑[8]。有研究證實，TGF-β1通過激活 MAPK 信號通路中的 MKK3/6（MAPK Kinase 3/6），來抵抗 AMI 大鼠心肌細胞凋亡[17]。因此，在 MI 后的早期階段，心臟成纖維細胞遷移到梗死區，合成和分泌 ECM 成分來取代壞死組織，以保護心肌細胞、穩定心臟結構以及防止心臟破裂[5]。而 ECM 的過度沉積導致心臟纖維化的形成，造成心室的僵硬度增加、順應性降低，最終引起心力衰竭。

3.3 microRNA（miRNA）

miRNA 是一類內源基因編碼長度約為18～22個核苷酸的非編碼單鏈 RNA 分子，其可參與心血管病理、生理的調節[18]。研究表明， miR-133a 和 miR-208a 在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary artery syndrome， ACS）患者的血清中表達上調，并與冠狀動脈病變程度密切相關，早期聯合檢測可作為臨床輔助評估 ACS 病情嚴重性的生化指標[19]。另外，有研究也表明， miR-20b-5p 通過激活 TGF-β/Smad信號通路抑制 Smad7的表達，促進大鼠心肌缺血再灌注損傷后的心室重構[20]。miR-21在纖維化的發病機制中起著重要作用，有實驗證實 miR-21通過靶向 Spry1（Sprouty1）促進 MI 后纖維化[21]。此外，miRNA 還可抑制纖維化進程，有研究表明 miR-331可通過調節 TGF-β信號通路來降低心肌成纖維細胞培養物中纖維化相關蛋白的水平[22]。

3.4基質金屬蛋白酶（MMPs）

MMPs 是一種鋅依賴的內切酶，由成纖維細胞、血管平滑肌細胞和白細胞等多種細胞分泌，可降解 ECM 中的各種蛋白質底物，包括膠原蛋白和彈性蛋白[23]。有研究證實，脂肪干細胞（adipose-derivedstem cell， ASC）可以促進傷口的愈合，減少瘢痕的作用卻很弱。而 ASCs-MMP-3不僅加速傷口愈合的能力，而且還具有減少瘢痕的能力。MMP-3的表達降低了膠原蛋白Ⅰ、TGF-β1和α-SMA 的水平，同時減少瘢痕的形成[24]。有研究證實 MMP-9水平與心力衰竭患者的心室重塑有關，可用于預測左心室纖維化[25]。AMI 患者和 MI 后心臟破裂患者 S100A8/A9表達均明顯升高。證明 S100A8/A9在 MI 后通過促進巨噬細胞腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α的分泌，誘導人心臟成纖維細胞（human cardiac fibroblasts， HCF）細胞中 NF-κB 的活化和 MM-9蛋白的表達，參與 ECM 降解、心肌重塑和心臟破裂[26]。

4治療進展

目前，MI 后心室重塑的治療在中醫、中西醫結合以及西醫治療方面都有所提高，但不能從根本上治療 MI 后引起的心室重塑以及心力衰竭。在中醫治療方面，四妙勇安湯通過抑制心肌成纖維細胞的增殖來降低 TGF-β1和 Smad3蛋白的表達水平[27]。堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）能夠促進血管生成，可修復受損的內皮細胞，而且還可增強平滑肌細胞增殖。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）又被稱為血管通透因子，具有促進血管形成、內皮細胞增殖以及增加血管通透性等作用[28]。在中西醫結合方面，替羅非班聯合氯吡格雷治療基礎上加用參芎注射液輔助治療 AMI，能夠提高臨床療效，改善心室重構，提高bFGF、VEGF 水平[28]。他汀類藥物通過抑制羥甲基戊二酰輔酶 A 來降低細胞內膽固醇的合成，還有抗炎以及抑制心肌重塑等多種作用。研究表明阿托伐他汀能夠改善心肌梗死后患者的心室重塑，其可能與抑制心室血管加壓素的分泌以及下調 TGF-β1的表達有關[29]。

5展望

綜上所述，心室重塑的機制十分復雜，雖然已有很多相關研究，但仍缺乏十分有效的方法抑制心肌纖維化。CFs 作為心室重塑的前體細胞分化為成纖維細胞和肌成纖維細胞，在相關因子的作用下遷移到梗死的心肌引起膠原蛋白的過度沉積，從而導致心室硬度增加、射血分數降低，最終引起心力衰竭。如今的治療是通過相關信號傳導通路的靶向治療藥物、RASS 相關藥物、他汀類藥物以及中醫藥的輔助治療來改善心室重塑，延長患者生命周期改善長期預后。雖然目前對 CFs 導致心室重塑在RAAS 系統、細胞因子、microRNA 以及 MMPs 系統有了進一步的研究，但其確切的治療途徑和機制仍不明確，還需更加深入的研究。因此，開辟新的靶向治療藥物還需進一步努力。

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（收稿日期：2021-06-16）