急性視網膜壞死綜合征的治療進展

段仙梅 薛黎萍

[摘要]急性視網膜壞死綜合征（ARN），又名桐澤型葡萄膜炎，其特征是重度葡萄膜炎伴有視網膜動脈炎，周邊大量滲出，視網膜壞死，玻璃體高度混濁，后期出現視網膜裂孔及視網膜脫離。病因多為皰疹病毒（包括 HSV 和 HZV）感染所致。本病患者一般視力極差，嚴重者甚至致盲，且治療困難，因此早期診斷及治療非常重要。目前診斷主要依據臨床表現及相關影像學及實驗室檢查，聚合酶鏈式反應檢測對病原學的檢出具有高度特異性及敏感性，對疾病的早期診斷及治療具有重要意義。目前 ARN 的治療方法主要以口服伐昔洛韋及玻璃體腔注藥為主，預防性激光及玻璃體切割手術效果尚不明確。

[關鍵詞]急性視網膜壞死綜合征;聚合酶鏈式反應;伐昔洛韋;玻璃體腔注藥

[中圖分類號] R774.1 [文獻標識碼] A? [文章編號]2095-0616（2021）22-0056-05

Progress in treatment of acute retinal necrosis syndrome

DUAN? Xianmei1??? XUE? Liping2

1. Department of Ophthalmology， Tonghai County People's Hospital， Yunnan， Tonghai 652700;2. Department of Ophthalmology， Second People's Hospital of Yunnan Province，Yunnan， Kunming 650000， China

[Abstract] Acute retinal necrosis syndrome （ARN）， also known as Kirisawa's uveitis， is characterized by severe uveitis accompanied by retinal arteritis， massive exudation， retinal necrosis， highly turbid vitreous， and retinal tears and retinal detachment in the later stage. The etiology is mostly herpes virus （including HSV and HZV） infection. Patients with this disease generally have poor eyesight， even blindness in severe cases， and it is difficult to treat， so the early diagnosis and treatment are of great importance. At present， the diagnosis is mainly based on clinical manifestations， related imaging and laboratory examination. Polymerase chain reaction detection is highly specific and sensitive to the detection of pathogens， which is of great significance to the early diagnosis and treatment of diseases. Currently， the main treatment methods of ARN are oral valaciclovir and intravitreal injection， but the effect of preventive laser and vitrectomy remains unclear.

[Key words] Acute retinal necrosis syndrome; Polymerase chain reaction; Valaciclovir; Intravitreal injection of drugs

急性視網膜壞死綜合征（acute retinal necrosis syndrome， ARN）1971年由Urayama等首次報道，該病起病急，進展快，預后差，若治療不及時，使患者失去最佳治療時機，常導致患者嚴重的視力喪失[1]。如何及時發現，并早期治療、挽救患者視力，引起眼科醫師的廣泛關注。目前 ARN 的治療方法主要有抗病毒治療、糖皮質激素治療、抗血栓治療、玻璃體腔注藥治療、視網膜激光光凝、玻璃體切割術等綜合治療[2]。本文將對近年來 ARN 診治情況進行總結，以提高對本病的認識。

1概述

ARN 一般起病隱匿，臨床過程可分為急性炎癥期、緩解期和并發視網膜脫離期。急性炎癥時出現單側眼紅、眼痛、眶周疼痛、眼部刺激感或異物感，早期出現視物模糊、眼前黑影，病變累及黃斑區時可造成視力嚴重下降。眼部檢查眼前節表現為前葡萄膜炎，睫狀充血、角膜后塵埃狀或羊脂狀沉著物、前房有浮游細胞、偶有纖維蛋白滲出或積膿。眼后段早期可有輕至中度玻璃體混濁，后期發展為重度玻璃體混濁，中周部視網膜出現斑塊狀黃白色浸潤水腫病灶，以后逐漸融合并向后極部推進[3]。視網膜血管炎動靜脈均可受累，但以動脈為主，視網膜動脈壁有黃白色浸潤灶，管徑粗細不均，部分可呈串珠狀，視網膜小動脈閉塞。輕癥者發病1個月后進入緩解期，前節炎癥逐漸消退，視網膜滲出吸收，留下視網膜脈絡膜萎縮病灶及視網膜血管閉塞[4]。后期重癥者壞死區形成視網膜裂孔，導致視網膜脫離。

2 ARN的診斷

2.11994年美國葡萄膜炎協會制訂診斷標準

①周邊視網膜出現1個或多個壞死病灶，病灶邊界清楚;②如果不使用抗病毒藥物治療，病變進展迅速;③疾病呈環狀進展;④閉塞性視網膜血管病變伴有動脈受累;⑤玻璃體和前房出現顯著的炎癥反應[5]。根據臨床表現即可做出診斷。但當 ARN 臨床表現不典型時可能誤診或漏診，延誤治療，最終導致患者視力喪失。實驗室檢查有助于病因診斷，當臨床檢查結果疑診 ARN 時應早期予以治療并完善相關檢查。

2.2影像學診斷

眼底熒光素造影（FFA）是診斷 ARN 重要的輔助檢查，對 ARN 的早期診斷有重要意義[6]。FFA 主要表現為：早期動靜脈充盈遲緩，可呈節段狀充盈，靜脈擴張，管壁有染色，視神經乳頭正常或有熒光素滲漏，黃斑區有水腫時可出現熒光素滲漏，周邊毛細血管閉塞形成無灌注區而呈弱熒光，視網膜滲出灶早期呈現弱熒光，晚期呈斑塊狀熒光素著染，有的形成大片強熒光區，視網膜水腫可有廣泛滲漏。

2.3實驗室檢查

聚合酶鏈式反應（PCR）可檢測眼內液中的病毒 DNA，其最大特點是能將微量的 DNA 大幅增加，能從少量的房水或玻璃體中鑒定出病毒 DNA。大量研究都報告了對房水和玻璃體進行 PCR 檢測的方法，研究表明，在檢測水痘帶狀皰疹病毒（VZV），單純皰疹病毒（HSV）和巨細胞病毒（CMV）時， PCR 靈敏度和特異性均超過90%[7]，對 ARN 早期診斷及治療起積極的作用。病毒性診斷有助于指導預后及進一步治療，同時 PCR 可以監測對治療的反應，并可以通過檢測病毒載量來提供抗病毒治療耐藥性的證據[8]。

3 ARN的治療

ARN 預后極差，如果不進行治療，2/3的 ARN 患者會發展為雙側 ARN 和（或）孔源性視網膜脫離，有研究報告在 ARN 診斷后3個月內，所有患者中有50%的患者視力為20/200，5年后達到75%[9]。 Paolo 等[10]研究表明初始最佳矯正視力和延遲治療是中期視覺結果的重要預測指標。Wen 等[11]提出初診視力差和閉塞性視網膜中央血管病變是威脅視力預后的主要相關因素。因此早期治療對 ARN 非常重要，一旦疑診 ARN，應立即開始治療。

3.1藥物治療

3.1.1抗病毒治療有研究表明在疾病早期（兩周內）使用抗病毒藥物，有助于視力恢復，降低視網膜血管閉塞的發生，對該病的預后產生積極作用[12]。抗病毒治療是治療 ARN 的主要手段，目的是抑制病毒復制并阻止疾病發展，同時防止未患病的眼睛受累。傳統一線治療提倡靜脈滴注阿昔洛韋，目前治療主要以口服伐昔洛韋及玻璃體內注藥為主。

（1）全身抗病毒治療：①口服伐昔洛韋。伐昔洛韋是鳥嘌呤類似物類抗病毒藥物，它是阿昔洛韋的前藥，在體內可轉化為阿昔洛韋。口服生物利用度（54%～60%）顯著高于阿昔洛韋，且不良反應發生率低于阿昔洛韋。對單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、EB 病毒及巨細胞病毒等有較強的抑制作用[13]。Huynh 等[14]研究證明口服伐昔洛韋（1 g，3次/d）玻璃體中的藥物濃度可達到 HSV-1，HVS-2和 VZV 的抑制范圍。此外，多個病例報告支持伐昔洛韋在 ARN 中的使用，并且已證明其可有效阻止疾病進展并防止第二只眼受累[15-16]。推薦用量1000～2000 mg，口服，3次/d，至少持續6周。②靜滴阿昔洛韋。阿昔洛韋是核苷類抗病毒藥，對 HSV-1、HSV-2及 VZV 均有抑制作用，對 HSV-1的作用最強，其次是 HSV-2和 VZV。使用本藥物可以防止視網膜壞死區域進行性擴大，促進活動期視網膜壞死病變的消退，同時預防另一眼發病。其用藥方式主要為口服及靜滴用藥。因胃腸道吸收僅15%～30%，早期治療多靜脈給藥。推薦使用計量為5～15 mg/kg，3次/d，靜脈用藥1～3周后，改為口服400～800 mg/次，4～5次/d，維持6～14周。用藥期間，應嚴密監測患者腎功能，避免腎衰。③靜滴更昔洛韋。更昔洛韋是鳥嘌呤核苷酸衍生物，其抑制病毒作用較阿昔洛韋更強[6]。主要用于治療 HSV 和 CMV 感染。其口服生物利用度較低，故常用靜脈給藥方式，常用劑量為5 mg/kg， q12 h，治療3周后改為維持劑量[5 mg/（kg ·d）]，治療4周。治療中應注意此藥引起的骨髓抑制和腎功能損害。④靜滴膦甲酸鈉。膦甲酸鈉是一種無機焦磷酸鹽有機類似物，在體內外試驗中可抑制包括 HSV-1、HSV-2及 CMV 等皰疹病毒的復制。在不影響細胞 DNA 聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性 DNA 聚合酶的焦磷酸鹽結合位點產生抑制作用，從而表現出抗病毒活性。因此，耐阿昔洛韋 HSV 株或耐更昔洛韋的 CMV 株可能會對膦甲酸鈉敏感[17]。推薦使用計量為40 mg/kg，靜滴， q8 h，持續2～3周，之后改為90～120 mg/（kg ·d）維持治療。目前最新進展推薦使用口服伐昔洛韋，國外大量研究建議將高劑量的伐昔洛韋用作目前治療的口服替代品[16]。研究發現伐昔洛韋8 g/d 口服后，阿昔洛韋的血清濃度達到8.49 g/ml，與10 mg/kg，3次/d 靜脈滴注阿昔洛韋相當[18]。Baltinas等[19]研究發現在靜脈給予阿昔洛韋10 mg/kg tid或口服伐昔洛韋2 g，3次/d 的患者中，嚴重的視力喪失和 ARN 繼發的視網膜脫離率沒有差異。這些結果提示口服伐昔洛韋可以達到與靜脈注射阿昔洛韋相當的效果[20]。

（2）局部抗病毒治療。①玻璃體腔注藥。玻璃體腔內注藥時藥物直接作用于病灶，并可在眼內達到較高藥物濃度，更有利于控制病情。在早期輔助治療中使用可立即達到治療 ARN 所需的藥物水平和抑制病毒復制[8]。ARN 的玻璃體內治療藥物選擇包括膦甲酸鈉和更昔洛韋。多個病例報告了玻璃體內注射膦甲酸鈉成功地作為挽救療法用于對標準療法無反應的 ARN 病例或作為伐昔洛韋的佐劑。膦甲酸鈉推薦使用計量為2.4 mg/0.1 ml，每周1次。Wong 等[21]發現玻璃體腔注射更昔洛韋可用于治療 ARN。常用的玻璃體腔內注射更昔洛韋的劑量為2 mg/0.1 ml，1～2次/周，連續治療3周。國外大量的研究表明玻璃體內注射治療可以通過降低 RD 的風險來改善患者的預后[22]。假設在閉塞性血管炎的情況下，視網膜全身抗病毒藥物的滲透率會降低，玻璃體腔注射卻能達到增加眼內濃度和加速愈合的效果[8]。

（3）全身用藥聯合玻璃體腔注射藥物抗病毒治療。集體臨床證據提示玻璃體內注射膦甲酸鈉聯合全身抗病毒治療可降低嚴重視力喪失和 RD 發生的風險。Flaxel等[23]報告了與僅接受全身抗病毒藥物的患者相比，接受聯合治療的患者視力提高發生率更高， RD 發生率降低。同樣， Wong 等[24]人報告說，與單獨接受全身治療的40只眼相比，接受輔助玻璃體內注射膦甲酸鈉治療的64只眼的 RD 風險顯著降低（36% vs.60%）。這些研究表明，玻璃體內注藥和全身治療相結合對 ARN 患者的視覺和解剖結局產生有利影響，因此應考慮將其用于 ARN 患者的初始治療。國外對疑似 ARN 的患者通常口服伐昔洛韋1000～2000 mg，3次/d，每3天聯合膦甲酸鈉（2.4 mg /0.1 ml）玻璃體內注射作為誘導療法，直至疾病穩定[25]。全身抗病毒治療盡早聯合玻璃體腔注射膦甲酸鈉對 ARN 是一種安全、有效、能改善該病預后的治療手段。

3.1.2糖皮質激素 ARN 的特征是強烈的炎癥反應，糖皮質激素的使用可抑制免疫應答所致的視網膜壞死的進展，在抗病毒藥物有效治療的同時，可用糖皮質激素減輕炎癥反應。但因糖皮質激素可促進病毒的復制，必須謹慎考慮糖皮質激素的給藥時間。如果過早開始或不聯合應用全身抗病毒治療，可能會增強病毒復制并導致視網膜炎快速發展。口服糖皮質激素通常在抗病毒治療開始后的24～48 h，目前一般選用潑尼松口服，劑量為0.5～1.0 mg/（kg ·d），使用1周后逐漸減量，治療時間一般為2～6周。盡管使用糖皮質激素可以減輕 ARN 的炎癥反應，但依然要謹慎用藥，尤其是局部注射糖皮質激素，因為存在病情快速進展和視力喪失的風險。大規模研究并未顯示使用糖皮質激素可改善視力或解剖學結局[22]。

3.1.3抗凝血藥研究顯示 ARN 患者視網膜血管閉塞與血液的高凝狀態、血小板聚集所致血栓形成有關，因此可使用抗凝藥物治療 ARN，目前常規推薦使用阿司匹林（100～400 mg/d）治療。有學者發現更昔洛韋、醋酸潑尼松片、阿司匹林聯合治療 ARN 療效優于更昔洛韋、醋酸潑尼松片[26]。但國外研究目前尚無使用抗凝藥的有力證據，此外，在每例患者的其他全身性疾病中，這些藥物的安全性也是重要考慮因素。

3.2激光治療

重癥 ARN 患者后期 RD 發生率較高，有研究者提出可采用預防性視網膜激光光凝以降低視網膜脫離的發生率[27]。Meghpara等[28]在其回顧性分析中指出接受預防性激光治療的6例患者均未發生視網膜脫離。Lau 等[29]在22例患者中證明，預防性激光視網膜手術使治療組的 RD 發生率從80.0%降低到35.3%。但大量研究表明預防性激光治療并不能阻止病情進展。Risseeuw等[30]分析未發現預防性激光治療的 ARN 患者的 RD 發生率降低。 Tibbetts 等[31]同樣發現預防性激光似乎并未影響 RD 發生率，因為接受預防性激光治療的眼睛中有58%發生了 RD，而沒有進行激光治療的46%發生了 RD。因此預防性激光治療目前仍存在較大爭議。

3.3手術治療

ARN 視網膜脫離風險極高，有學者認為早期行玻璃體切割手術可預防視網膜脫離的發生，因為玻璃體切割可以去除玻璃體內壞死的組織碎屑、炎癥因子，增加視網膜局部的灌注及氧氣供應，從而抑制病毒復制達到預防視網膜脫離的目的。因此早期手術能保存患者的殘余視力，甚至可提高視力。如果發生了視網膜脫離才行手術，大部分患者視力都已經非常差[32]。有學者認為 ARN 患者在患眼出現重度玻璃體混濁、眼底檢查及激光治療困難、視網膜壞死區域達后極部、周邊網膜已發現裂孔或有廣泛玻璃體視網膜增殖時，應實行PPV 手術[33]。然而，大量國外研究并未肯定預防性 PPV 對 ARN 患者預后的積極作用[19]。Shima等[34]研究表明預防性玻璃體切割術并未改善 ARN 患者的最終最佳矯正視力。 Liu 等[35]研究表明，預防性玻璃體切割術不能預防 ARN 患者發生 RD，也不能改善 ARN 的預后。沒有足夠的證據支持早期玻璃體切割術可預防 ARN 患者的 RD 和嚴重視力喪失，預防性玻璃體切割術的作用尚不清楚，但值得進一步研究。

綜上所述，ARN 是一種嚴重的致盲性眼病，應早診斷，早治療。PCR 可幫助我們快速識別 ARN 的確切病因并啟動及時治療[36]。對 ARN 的最佳管理包括采用大劑量口服伐昔洛韋作為誘導治療以及玻璃體內抗病毒治療的即時治療。玻璃體內膦甲酸鈉的輔助使用可能比單獨使用全身治療更有效。有關預防性激光治療和預防性玻璃體切割術的證據目前尚不充分。目前 ARN 的治療還有局限性，仍需要更多研究，以提高疾病治愈率。

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（收稿日期：2021-06-17）