達格列凈在血糖反復波動2型糖尿病中的應用觀察及作用機制分析

袁麗華

南通大學附屬瑞慈醫(yī)院內分泌科，江蘇 南通 226010

近年來隨著人們飲食習慣、生活習慣的改變，糖尿病已經快速增長為嚴重威脅人類生命健康的全球性衛(wèi)生問題，根據國際糖尿病聯盟統(tǒng)計，2019年中國糖尿病患病人數約1.162億人，占全球首位，而龐大的糖尿病人口基數使國家醫(yī)療及社會背負著重大的負擔[1]。多項研究證實，血糖反復波動與2型糖尿病常見并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變及周圍動脈病變等密切相關[2]，有學者提出長期血糖大幅度波動產生的危害可能高于持續(xù)高血糖[3]，因此嚴格控制血糖、減少血糖波動成為延緩糖尿病并發(fā)癥的當務之急。目前臨床控制血糖波動主要依靠于注射長效胰島素、胰島素泵及口服控釋片降糖藥等，然而效果均不甚滿意，達格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑，在葡萄糖的重吸收中發(fā)揮作用促進尿糖排泄，從而有效控制血糖，已經成為臨床控制血糖的常用藥物，然而藥物控制血糖波動卻鮮有報道。為了進一步明確藥物在血糖反復波動2型糖尿病中的應用價值，該研究選取自2019年1月—2020年12月在該院門診接受治療的120例血糖反復波動、控制欠佳的患者作為對象進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究經醫(yī)院倫理委員會審核通過。選取在該院門診接受治療的120例血糖反復波動、控制欠佳的患者作為研究對象，均符合以下納入標準：①符合1999年WHO糖尿病診斷標準[4]；②接受胰島素常規(guī)或者聯合2種不同作用機制的口服降糖藥物史在3個月以上；③HbA1c>7%;④3個月內無SGLT2及α葡萄糖苷酶抑制劑（AGI）使用史；⑤知曉該次研究且自愿參與。排除標準：①研究藥物禁忌證患者；②特殊類型糖尿病或者妊娠期糖尿病患者；③已經出現糖尿病急性并發(fā)癥患者；④嚴重心腦血管病變患者；⑤治療依從性差或者中途退出研究者。

按照隨機數字表達法將其分為研究組（60例）與對照組（60例）。研究組：男32例，女28例；年齡30～67歲，平均（54.08±3.29）歲；病程0.5～19年，平均（5.67±1.90）年。對照組：男33例，女27例；年齡31～67歲，平均（54.09±3.31）歲；病程0.5～19年，平均（5.72±1.87）年。兩組患者性別、年齡、病程等比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

三餐前30 min皮下注射重組人胰島素（甘舒霖R，國藥準字S20020092），晚上入睡前注射精蛋白重組人胰島素（甘舒霖N，國藥準字S20020091），劑量均為6～12 U/d。研究組在此基礎上加服達格列凈（國藥準字J20170040；規(guī)格：10 mg×14片）治療，5～10 mg/次，1次/d。兩組患者均連續(xù)治療12周后進行效果觀察。對照組在原治療基礎上加服阿卡波糖（國藥準字H20020202；規(guī)格：50 mg×30片）治療，50～100 mg/次，3次/d。

1.3 觀察指標

①治療前后當天，采集患者清晨8:00空腹狀態(tài)下外周靜脈血3～5 mL，常規(guī)離心（3 000 r/min，10 min），分離血清，置于-20℃冰箱內保存。空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）采用全自動生化分析儀檢測；空腹C肽（FC-P）、餐后2 hC肽（2 hC-P）采用全自動電化學發(fā)光免疫分析儀檢測；糖化血紅蛋白（HbAlc）采用免疫比濁法檢測；模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=穩(wěn)態(tài)FPG×空腹血清胰島素（FINS）/22.5、穩(wěn)態(tài)模型胰島β細胞分泌功能指數（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5）。②使用美國動態(tài)血糖監(jiān)測（CGMS）系統(tǒng)對患者24 h血糖進行持續(xù)監(jiān)測，該系統(tǒng)在2.2～22.2 mmol/L范圍內均可準確監(jiān)測。平均血糖漂移幅度（MAGE）：根據患者24 h內所有血糖監(jiān)測數值，獲得血糖水平平均差（SD），去除幅度≤1SD的血糖波動，以漂移峰值-谷值的方向對其漂移幅度進行計算，即得到所有血糖漂移幅度的平均值；血糖標準差（SDBG）、血糖平均水平（MBG）根據患者24 h內CGMS探頭監(jiān)測到的血糖值。最大血糖波動幅度（LAGE）：CGMS在24 h內監(jiān)測到的最高、最低血糖值之差。③PT≥10 mmol/L、PT≤3.9 mmol/L的時間；根據美國糖尿病協會（2005年）頒布的低血糖診斷標準，統(tǒng)計全天血糖≤3.9 mmol/L的時間以及血糖≥10 mmol/L的時間。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結果

2.1 兩組血糖、C肽及胰島素水平變化比較

治 療 前，研 究 組FPG、2 hPG、FC-P、2 hC-P及HbA1c比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組FPG、2 hPG、HbA1c顯著下降，FC-P、2 hC-P水平顯著增加，研究組各指標改善幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組患者血糖、C肽及胰島素水平比較

表1 治療前后兩組患者血糖、C肽及胰島素水平比較

注：t1、P1代表治療前兩組各指標比較；t2、P2代表治療后兩組各指標比較

組別時間FPG（mmol/L）2 hPG（mmol/L）FC-P(ng/mL)2 hC-P(ng/mL)HbA1c（%）研究組（n=60）對照組（n=60）t1值P1值t2值P2值治療前治療后治療前治療后9.40±2.67 6.52±1.38 9.40±2.55 7.89±2.00 0.000 0.500 4.367<0.001 15.60±3.51 10.07±2.79 15.67±3.80 13.36±2.90 0.105 0.458 6.333<0.001 2.50±0.78 3.20±1.59 2.47±0.80 2.85±1.03 0.208 0.418 1.431 0.078 5.05±1.84 7.56±3.02 5.13±1.80 6.03±2.99 0.241 0.405 2.789 0.003 9.05±1.64 6.87±0.89 9.00±1.62 7.49±0.93 0.168 0.433 3.731<0.001

2.2 兩組胰島素細胞功能比較

治療前，研究組、對照組HOMA-IR、HOMA-β比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者HOMAIR顯著下降，HOMA-β顯著升高，研究組各指標改善幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者胰島素細胞功能變化比較

表2 治療前后兩組患者胰島素細胞功能變化比較

組別HOMA-IR治療前 治療后HOMA-β治療前 治療后研究組（n=60）對照組（n=60）t值P值6.47±2.19 6.50±2.08 0.077 0.469 5.18±1.78 5.62±1.76 1.671 0.049 70.12±11.26 70.44±10.92 0.083 0.467 79.29±12.15 75.46±10.29 1.863 0.032

2.3 兩組動態(tài)血糖監(jiān)測結果比較

治療前，研究組、對照組MAGE、SDBG、MBG及LAGE比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，研究組、對照組各指標均顯著下降，研究組下降幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者動態(tài)血糖監(jiān)測結果比較[（），mmol/L]

表3 治療前后兩組患者動態(tài)血糖監(jiān)測結果比較[（），mmol/L]

注：t1、P1代表治療前兩組各指標比較；t2、P2代表治療后兩組各指標比較

組別時間MAGE SDBG MBG LAGE研究組（n=60）對照組（n=60）t1值P1值t2值P2值治療前治療后治療前治療后5.62±2.01 3.06±0.99 5.57±2.01 4.77±1.21 0.136 0.446 8.472<0.001 2.76±0.62 1.87±0.44 2.81±0.67 2.25±0.50 0.424 0.336 4.419<0.001 10.45±2.00 8.26±0.67 10.51±2.07 8.90±0.65 0.161 0.436 5.311<0.001 11.27±2.79 7.58±1.56 11.35±2.68 9.00±1.74 0.160 0.437 4.707<0.001

2.4 兩組PT≥10 mmol/L、PT≤3.9 mmol/L時間比較

治療前，研究組、對照組PT≥10 mmol/L、PT≤3.9 mmol/L時間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組PT≥10 mmol/L、PT≤10 mmol/L時間均顯著下降，研究組下降幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患者PT≥10 mmol/L、PT≤3.9 mmol/L時間比較[（），min/d]

表4 兩組患者PT≥10 mmol/L、PT≤3.9 mmol/L時間比較[（），min/d]

組別PT≥10 mmol/L治療前 治療后PT≤3.9 mmol/L治療前 治療后研究組（n=60）對照組（n=60）t值P值156.38±21.19 154.00±21.60 0.609 0.272 48.98±10.10 89.26±11.44 20.486<0.001 44.09±8.69 44.17±8.72 0.050 0.480 20.10±3.22 33.27±4.00 19.866<0.001

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

研究組用藥期間2例泌尿系統(tǒng)感染，不良反應發(fā)生率為3.33%，對照組腹脹5例，腹瀉3例，不良反應發(fā)生率為13.33%，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=3.927,P=0.047）。

3 討論

血糖波動指的是血糖水平在高峰、低谷之間反復變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，臨床多項研究已經證實血糖波動能夠激活氧化應激通路，加劇血管損傷，刺激糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[5-7]。而在糖尿病患者的治療中，反復血糖波動是導致患者治療意愿不高的重要原因之一，因此血糖反復波動的2型糖尿病一直為臨床治療的熱點與難點。

目前臨床常用的降糖藥物有磺脲類、格列奈類、雙胍類、α-葡糖苷酶抑制劑及胰島素類藥物等，然而在實際應用中，上述藥物在短期內能夠抑制血糖的大幅度波動，往往隨著病程延長發(fā)生胰島功能耗竭，藥物降糖效能減弱的現象[8-9]。阿卡波糖是一種葡萄糖苷酶抑制劑，主要通過抑制碳水化合物的吸收實現降糖效果，但是藥物對腸道刺激較大，患者耐受性欠佳。達格列凈為新型降糖藥物，其作用機制與傳統(tǒng)降糖藥物不同，不依賴于胰島素分泌，而是通過抑制SGLT2阻滯腎臟重吸收葡萄糖，提高尿糖排泄，來達到降低血糖的效果[10]；同時藥物能夠對腸道SGLTI形成抑制作用，有效降低餐后血糖升高的現象，實現平穩(wěn)降糖的效果。相關研究顯示，達格列凈服用2周后，可抑制20%～44%濾過葡萄糖的重吸收，同時尿糖排出率穩(wěn)定[11]。該次研究結果顯示，研究組治療后FPG、2 hPG及HbA1c均顯著低于對照組（P＜0.05），證明達格列凈在控制血糖方面療效顯著。臨床已經達成共識，隨著2型糖尿病病情的進展，胰島β細胞功能會逐漸衰退甚至衰竭[12-13]，而傳統(tǒng)的治療藥物如胰島素促泌劑或者增敏劑，均需依賴于胰島β細胞功能而發(fā)揮作用，因此對于中晚期糖尿病患者而言，其血糖控制越來越難。達格列凈的降糖機制在于阻滯腎小球濾過的葡萄糖在腎小管的重吸收，促進葡萄糖經尿液排泄，達到降糖水平，不依賴于胰島素分泌，因此逐漸成為2型糖尿病廣泛使用的新型治療方案。研究顯示能夠促進葡糖激酶合成、腸降血糖素分泌，從而達到保護胰島β細胞功能的效果，聯合其快速降血糖的機制，使胰島細胞得以休息，改善胰島β細胞的功能[14]。該次研究中，研究組治療后HOMA-IR、HOMA-β改善幅度明顯大于對照組（P＜0.05），證明了這一觀點。近年來C肽在糖尿病的發(fā)生以及與胰島素的相關性逐漸成為臨床研究的熱點[15-16]，汪文明等[17]在研究中發(fā)現C肽能夠降低尿蛋白排泄率，通過增強胰島素信號轉導提高胰島素功能，馮文聰等[18]在80例2型糖尿病患者診斷中得出類似結論，由此可見，C肽水平的變化能夠同時反映糖尿病患者的病程以及胰島素功能。研究組治療后FC-P、2 hC-P水平顯著高于對照組（P＜0.05），從側面證明達格列凈良好的控糖效果。

血糖波動的評估及控制為目前研究熱點之一，臨床已經發(fā)展出較多的評估參數，如血糖水平標準差、血糖變異系數、低血糖指數、高血糖指數等[19-20]，然而上述指標均有一定的缺陷。該研究采用CGMS系統(tǒng)對患者血糖波動情況進行監(jiān)測，其優(yōu)勢在于參數不依賴于血糖整體水平，可以對血糖波動的頻率進行反映，此外有學者在對CGMS系統(tǒng)監(jiān)測參數與組織器官損害進行研究時發(fā)現，二者具有一定的相關性[21-22]，因此可以作為血糖反復波動2型糖尿病患者理想的監(jiān)測手段。患者治療后，通過CGMS監(jiān)測患者血糖波動情況，結果顯示研究組MAGE、SDBG、MBG及LAGE等各項指標均明顯低于對照組（P＜0.05），而患者PT≥10 mmol/L、PT≤3.9 mmol/L時間明顯低于對照組（P＜0.05），由此可見，達格列凈在2型糖尿病的治療中，能夠改善血糖波動，這對于患者心血管的保護、預防并發(fā)癥進展有著積極意義。

達格列凈在單獨用藥時極少引發(fā)低血糖的發(fā)生，當其與胰島素或者胰島素促泌劑聯合用藥時，低血糖概率增加[23]，鑒于此，該次研究中，研究組在用藥時胰島素用量減少至最低劑量，結果顯示患者全天血糖≤3.9 mmol/L持續(xù)時間較短，由此可見，通過靈活調整劑量能夠保證達格列凈治療的安全性。但是需注意的是，在用藥期間，有2例女性患者出現泌尿生殖道感染，分析可能與女性生殖器生理構造有關，通過排尿排出血糖，為病原微生物滋生繁殖提供了合適的環(huán)境，進而導致泌尿系統(tǒng)感染的發(fā)生，因此在治療期間需要指導患者多飲水，并針對性的采取預防措施。

綜上所述，達格列凈在血糖反復波動2型糖尿病中應用，能夠強化治療，減少血糖波動，預防高血糖、低血糖的頻繁發(fā)生，改善胰島β細胞功能，同時不會顯著增加不良反應，可作為臨床管理糖尿病的有效藥物推廣使用。