纈沙坦聯合貝那普利治療對早期糖尿病腎病患者腎功能指標的影響

林麗華

福建省三明市沙縣總醫院腎內科，福建 三明 365050

糖尿病腎病（diabetic nephropathy）為糖尿病重要并發癥，為終末期糖尿病主要病因，受其復雜代謝紊亂狀態影響，治療難度較大[1]。改善腎臟血流灌注狀態為早期糖尿病腎病主要治療辦法，通過改善腎臟細胞缺血、缺氧狀態，改善腎小球濾過能力，降低腎功能損傷。纈沙坦（Valsartan）為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，為臨床常用降壓藥物，通過擴張血管改善血流狀態，減輕高血壓狀態下器官功能損傷，在對早期糖尿病腎病患者治療中，通過擴張腎臟血管以改善腎臟灌流狀態，但單一用藥效果存在一定局限性[2]。貝那普利（Benazepril）為血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，通過降低血管阻力、減少醛固酮分泌量，以改善血流狀態，改善器官組織血流灌注能力[3]；同時貝那普利可降低胰島素抵抗，改善患者血糖水平，進一步降低患者腎臟損傷[4]。為此，該次研究選該院2017年1月—2021年2月收治的99例早期糖尿病腎病患者為研究對象，探究以上兩種藥物聯合治療價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院99例早期糖尿病腎病患者為研究對象，依據隨機數表法分為對照組（n=49）和觀察組（n=50）。對照組男22例，女27例；年齡40～74歲，平均（64.53±3.44）歲；病程0.5～6年，平均（2.21±0.57）年；合并癥：高血壓21例、冠心病12例。觀察組男23例，女27例；年齡42～75歲，平均（65.01±4.18）歲；病程0.5～7年，平均（2.34±0.61）年；合并癥：高血壓26例、冠心病15例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性；研究均經該院倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①均符合《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[5]中早期糖尿病腎病診斷標準；②近6個月內24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）30～300 mg；③研究前未接受相關藥物治療；④經口服降糖藥物、胰島素等治療，血糖基本穩定；⑤患者、家屬對研究知情同意。

排除標準：①實質性臟器嚴重功能障礙者；②合并免疫性疾病者；③合并惡性腫瘤者；④合并感染性疾病者；⑤妊娠或哺乳期女性；⑥藥物治療禁忌者；⑦用藥依從性差者。

1.3 方法

兩組患者均接受基礎控糖、飲食及運動指導等基礎治療。在此基礎上，對照組予以纈沙坦（國藥準字H20030638）口服治療，80 mg/次，1次/d；觀察組在對照組治療基礎上，聯合貝那普利（國藥準字H20030514）口服治療，10 mg/次，1次/d。兩組治療2個月。

1.4 觀察指標

①比較兩組治療前后血糖水平，包括空腹血糖（FPG）、糖化紅蛋白（HbA1c），均以全自動生化檢測儀（AU5800）檢驗；②比較兩組治療前后腎功能指標，包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、24 h尿蛋白排泄率（24 h UAER）、腎小球濾過率（eGFR），其中24 h UAER尿蛋白檢測儀（BNⅡSystem）檢驗，BUN、Scr以全自動生化檢測儀檢驗，eGFR以改良MDRD公式計算；③比較兩組治療前后細胞炎癥因子水平，包括白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤細胞壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP），均以酶聯免疫法檢驗；④比較兩組治療前后氧化應激反應指標，包括丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、髓過氧化物酶（MPO），MDA以硫代巴比妥酸法檢測，SOD以超氧化物歧化酶檢測，MPO以酶聯免疫吸附法檢測；⑤統計比較兩組治療期間不良反應發生率。

1.5 統計方法

采用SPSS 24.0統計學軟件分析數據，計量資料用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料采用頻數或率（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖水平比較

治療前兩組血糖水平相近，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組FPG、HbA1c水平較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血糖水平比較

表1 兩組治療前后血糖水平比較

組別FPG（mmol/L）治療前 治療后HbA1c（%）治療前 治療后對照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值7.85±1.96 7.91±1.84 0.157 0.876 6.83±1.37 6.15±1.41 2.433 0.017 8.78±1.96 8.81±2.03 0.075 0.941 7.16±1.27 6.47±1.43 2.537 0.013

2.2 兩組治療前后腎功能指標水平比較

治療前，兩組腎功能指標水平相近，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組Scr、BUN、24 h UAER水平較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后兩組eGFR水平相近，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標比較

表2 兩組治療前后腎功能指標比較

時間組別Scr（μmol/L）BUN（mmol/L）24 hUAER（mg/24 h）eGFR[mL/（min·1.73 m2）]治療前治療后對照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值對照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值115.58±30.46 117.01±28.41 0.242 0.810 99.76±17.30 87.85±16.75 3.480 0.001 9.85±1.63 9.91±1.59 0.185 0.853 7.12±1.30 6.47±1.25 2.536 0.013 1 845.15±112.27 1 853.42±108.97 0.372 0.711 1 246.12±152.03 1 149.85±124.36 3.452 0.001 77.20±8.96 78.24±7.54 0.625 0.533 76.02±3.31 75.48±4.11 0.719 0.474

2.3 兩組治療前后細胞炎癥因子水平比較

治療前，兩組細胞炎癥因子水平相近，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組IL-6、THF-α、hs-CRP水平較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后細胞炎癥因子水平比較

表3 兩組治療前后細胞炎癥因子水平比較

時間 組別 IL-6（ng/L）THF-α（ng/L）hs-CRP（mg/L）治療前治療后對照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值對照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值5.16±1.13 5.20±1.09 0.179 0.858 4.82±1.22 4.30±1.13 2.201 0.030 6.37±0.81 6.52±0.96 0.839 0.403 6.01±0.72 5.56±0.78 2.981 0.004 4.51±0.22 4.57±0.29 1.158 0.250 3.29±0.35 3.01±0.48 3.311 0.001

2.4 兩組治療前后氧化應激反應比較

治療前，兩組氧化應激反應指標水平相近，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組SOD水平較對照組高，MDA、MPO水平較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后氧化應激反應比較

表4 兩組治療前后氧化應激反應比較

時間 組別 SOD（μg/mL）MPO（U/L）MDA（mmol/L）治療前治療后對照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值對照組（n=49）觀察組（n=50）t值P值70.95±11.03 68.78±10.26 1.014 0.313 83.84±12.40 91.12±9.88 3.234 0.002 63.08±9.76 62.73±9.66 0.179 0.858 48.94±6.32 45.03±6.17 3.115 0.002 7.94±2.36 8.01±2.23 0.152 0.880 5.45±0.97 4.88±0.82 3.160 0.002

2.5 兩組不良反應比較

觀察組治療不良反應發生率為14.00%，與對照組8.16%相近，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

腎臟為糖尿病患者主要受累靶器官，發病原因與高血糖狀態下微血管損傷相關，影響腎臟血液循環狀態，誘發腎臟細胞缺血、缺氧性損傷。腎臟損傷后，腎素-血管緊張素系統被激活，血管阻力增加，誘發血管內皮細胞損傷，造成局部細胞炎癥反應及氧化應激反應，影響血液流變學狀態，進一步影響腎臟血流灌注能力，增加腎臟功能損傷，因此需積極治療[6]。控糖治療為早期糖尿病腎病基礎治療方案，通過穩定患者體內血糖水平，但從改善患者血糖狀態方向上改善患者腎臟功能難度較大[7]。因此在對早期糖尿病腎病患者治療中，盡快增加腎臟細胞血流灌注能力尤為關鍵。

纈沙坦為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，為臨床常見高血壓治療藥物，對Ⅰ型受體具高度選擇性，能夠抑制血管緊張素Ⅰ型受體所接收的腎上腺球細胞對醛固醇的釋放，抑制血管收縮過程，以改善患者血壓水平[8]。該藥口服治療后吸收迅速，藥物起效快、作用強，代謝途徑主要為膽道，因此治療安全性理想[9]。卿山林等[10]在對120例糖尿病腎病伴高血壓患者隨機對照研究中發現，在常規治療基礎上聯合纈沙坦，可通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體，以避免腎臟損傷引發的血壓上升，保持血流動力學穩定性，增強腎臟細胞血流灌注能力，進而可改善患者血壓水平、腎功能指標，證實在對糖尿病腎病患者治療中應用纈沙坦治療價值。但糖尿病腎損傷原因，除了與血壓升高外，還與高血糖水平引發的血管內皮細胞損傷、外周血管病變等原因相關，因此單純抑制血管收縮治療存在一定局限性。

貝那普利為血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑，能夠抑制血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉化過程，降低血管阻力，降低醛固酮分泌量，增加血漿中腎素活性[11]；同時該藥可抑制緩激肽的降解，可進一步降低血管阻力，擴張動靜脈，改善臟器血流灌注狀態[12]。在對早期糖尿病腎病治療中，可通過降低血管阻力、拓寬動靜脈內徑，以改善腎臟血流灌注能力，加速局部炎癥反應清除[13]。同時，貝那普利具改善血糖指標之效。薛輝等[14]在對85例維持性血液透析治療患者研究中發現，在常規治療基礎上聯合貝那普利，可降低患者胰島素抵抗水平，同時改善患者而血脂水平，考慮原因為，貝那普利可與大腦血管緊張素系統相互作用，降低交感神經興奮性，增加組織對葡萄糖攝取能力，減輕胰島素抵抗；同時緩激肽降解速度減緩，可提升外周循環中內源性緩激肽水平，減少糖異生，增強胰島素介導下的骨骼肌對葡萄糖利用能力，因此可改善血糖水平。

該次研究中，對觀察組應用纈沙坦+貝那普利聯合治療，結果發現，治療前兩組血糖水平及腎功能指標水平相近，治療后觀察組血糖水平、腎功能指標均優于對照組，考慮原因為，單純應用纈沙坦治療中，其主要治療作用機制為阻斷血管收縮途徑，維持血管內徑狀態，在一定程度上可改善患者腎臟組織血流灌注能力，但改善效果有限；聯合內那普利后，可通過抑制血管收縮、拓寬血管內徑兩個方向進一步提升腎臟組織血流灌注能力，改善腎臟細胞缺血狀態，促進腎臟細胞自我修復，進而可改善腎小球、腎小管濾過功能，降低血清Scr、BUN水平，減少尿蛋白排出量[15]。但該次研究中，治療前后并未見觀察組明顯eGFR水平改變，考慮原因與腎小球纖維化等不可逆病理改變相關，因此在高血流灌注治療下，組間eGFR水平并未見顯著差異[16]。而研究結果發現，治療后觀察組血糖水平較對照組低，考慮原因為，在兩組基礎控糖治療中，兩組血糖水平均出現明顯改善，而聯合貝那普利治療中，可通過減輕胰島素抵抗、糖異生，以提升患者血糖控制效果，降低患者FPG、HbA1c水平，而隨患者血糖水平改善能力增強，可進一步降低患者腎功能損傷，進而達到改善患者血糖水平及腎功能水平之效。

該次研究結果發現，兩組患者治療前細胞炎癥因子水平及氧化應激反應水平相近，治療后，觀察組IL-6、THF-α、hs-CRP水平較對照組低，且觀察組SOD水平較對照組高，MDA、MPO水平較對照組低，考慮原因為，糖尿病腎病患者受血糖、血壓水平影響，多伴血管內皮細胞損傷，引發細胞炎癥反應，誘發細胞血管氧化應激反應，加重血管及腎臟細胞功能損傷[17]；應用纈沙坦+貝那普利后，可抑制血管收縮引發的血管功能損傷，而聯合治療后，腎臟血流灌注能力改善，可加速新陳代謝，提升炎癥反應清除能力，促進腎臟細胞自我修復，提升局部免疫能力，抑制氧化應激反應，阻斷腎臟組織細胞持續性功能損傷狀態[18-19]；進一步證實，在對早期糖尿病腎病患者治療中，應用纈沙坦+貝那普利可減輕患者腎臟功能損傷。同時該次研究發現，觀察組與對照組藥物不良反應發生率相近，提示聯合治療安全性理想。黃珂等[20]在對300例糖尿病腎病患者隨機對照研究中發現，應用纈沙坦+貝那普利，可降低患者空腹血糖[（7.98±1.67）mmol/L vs（6.32±1.23）mmol/L]，并降低患者血肌酐、尿素氮水平，與該次研究結果一致。

綜上所述，對早期糖尿病腎病患者治療中應用纈沙坦+貝那普利治療，可改善患者血糖狀態，降低其腎功能損傷，降低炎癥反應水平及氧化應激反應水平，且未增加藥物不良反應，提示聯合治療效果安全理想。