益氣養陰方治療急性髓系白血病的療效

張羽 朱光榮 張如升

摘要 目的：探究益氣養陰方治療急性髓系白血?。ˋML）的療效及對患者血象、骨髓象的影響。方法：選取2014年5月至2017年12月江蘇省中醫院收治的AML患者77例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（n=38）與觀察組（n=39）。對照組行常規化療，觀察組在對照組的基礎上給予益氣養陰方治療。檢測2組治療前后細胞免疫狀態和血清VEGF、TGF-β1水平及血象、骨髓象指標，并統計臨床總緩解率（ORR）及不良反應發生率。結果：治療2個療程后對照組全血CD3+、NK比例較治療前降低，觀察組較治療前及對照組升高，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組全血CD4+比例及CD4+/CD8+較治療前及對照組升高，差異有統計學意義（P<0.05），CD8+比例較治療前及對照組降低，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后2組全血白細胞計數（WBC）及骨髓原幼細胞比例逐漸降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），治療后對照組全血血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）水平逐漸降低，觀察組先降低后升高，且觀察組高于對照組（P<0.01）;治療后2組血清血管內皮生長因子（VEGF）較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），TGF-β1較治療前升高，且觀察組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;治療后觀察組臨床ORR高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;2組不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。結論：益氣養陰方可提高AML患者細胞免疫功能，改善造血功能，抑制AML細胞增殖，且臨床ORR優于單純化療。

關鍵詞 急性髓系白血病;化療;益氣養陰方;療效;血象;骨髓象;細胞免疫;不良反應

Abstract Objective：To explore the effects of Yiqi Yangyin Formula in the treatment of acute myeloid leukemia （AML） and the influence on patients′ hemogram and myelogram.Methods：A total of 77 AML patients were selected as the research objects and were divided randomly into a control group （n=38） and an observation group （n=39）.The control group received conventional chemotherapy，and the observation group treated with Yiqi Yangyin Formula.The cellular immune status and serum VEGF，TGF-β1 levels，blood and bone marrow indicators were detected before and after treatment in the 2 groups，and the total clinical remission rate （ORR） and the incidence of adverse reactions were detected.Results：The proportion of whole blood CD3+，NK in control group decreased 2 courses after treatment than those before treatment，while those in observation group were higher than those before treatment and control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.The proportion of whole blood CD4+ and CD4+/CD8+ in observation group increased than those before treatment and control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; the ratio of CD8+ was lower than before treatment and the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）; after treatment，the level of complete blood white blood cell （WBC） and the proportion of bone marrow blasts in the 2 groups gradually decreased，and the observation group was lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）.After treatment，the complete blood platelet count （PLT） and hemoglobin （Hb） levels of the control group gradually decreased，and the observation group first decreased and then increased.And the observation group was higher than the control group，the difference was statistically significant （P<0.01）; the serum vascular endothelial growth factor （VEGF） of the 2 groups after treatment was lower than that before treatment，and the observation group was lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05），TGF-β1 was higher than before treatment，and the observation group was higher than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; after treatment，the clinical ORR of the observation group was higher than the control group，and the difference was statistically significant （P<0.05）; there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups （P>0.05）.Conclusion：Yiqi Yangyin Formula could enhance the cellular immune function of AML patients，improve the hematopoietic function，inhibit the proliferation of AML cells，and the ORR is better than that of chemotherapy alone.

Keywords Acute myeloid leukemia; Chemotherapy; Yiqi Yangyin Therapy; Curative effect; Hemogram; Myelogram; Cellular immune function; Adverse reactions

中圖分類號：R289.5;R733文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.14.018

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一種造血系統的惡性疾病，白血病細胞會浸潤全身各個臟器組織，患者會出現骨髓異常和正常血細胞受損，臨床表現為骨痛、淋巴結增大、貧血及器官浸潤等，其發病率及病死率較高[1-2]。目前治療AML以化療為主，其可控制患者病情進展，但化療藥物會導致患者出現惡心、食欲減退、免疫抑制等不良反應[3]。中醫認為久病致虛、內傷七情、邪氣過盛、勞倦所傷、臟腑失調而累及骨髓，導致AML發生，故以“補其不足”“損其有余”為治療總則，即以扶正祛邪、攻補兼施為主，佐以清熱解毒。益氣養陰方具有清熱解毒、涼血活血、益氣養陰等功效，可提高機體免疫力和調控白血病骨髓細胞基因甲基化等[4-5]。因此本研究旨在探究益氣養陰方治療AML化療患者對血象、骨髓象的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2017年12月江蘇省中醫院收治的AML患者77例作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（n=38）與觀察組（n=39）。對照組中男24例，女14例;年齡30～65歲，平均年齡（53.47±5.83）歲;FAB分型：M1 14例，M2 10例，M3 6例，M4 6例，M5 2例。觀察組中男23例，女16例;年齡33～64歲，平均年齡（54.16±5.92）歲;FAB分型：M1 11例，M2 13例，M3 9例，M4 5例，M5 1例。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。試驗設計經江蘇省中醫院醫學倫理委員會批準（倫理審批號：20190820）。

1.2 診斷標準 西醫符合《血液病診斷及療效標準》中的相關診斷標準[6];中醫診斷符合2001年中華中醫藥學會內科學會血液病專業委員會第四次學術會議提出的《白血病中醫證型診斷標準（試行）》中的氣陰兩虛型中醫辨證分型標準[7]。

1.3 納入標準 1）符合1.2中西醫診斷標準，且經臨床、血象、骨髓象檢測確診;2）年齡30～65歲;3）伴有骨髓內不同程度、不同部位浸潤表現;4）無全身免疫性疾病;5）近1個月內未服用其他細胞毒性藥物;6）對本研究知情同意。

1.4 排除標準 1）伴有骨髓異常綜合征;2）合并其他惡性腫瘤、免疫功能障礙;3）精神異常或對本研究藥物過敏;4）妊娠或哺乳期婦女;5）依從性差，無法配合治療等;6）合并其他嚴重疾病，如傳染病、心腦血管疾病、嚴重肝腎疾病等。

1.5 脫落與剔除標準 1）研究期間發生嚴重不良反應或并發癥，不宜繼續接受治療;2）治療過程中出現惡性腫瘤或有其他嚴重感染疾病;3）由于各種原因失訪;4）服用其他干擾試驗結果藥物或中途自動終止治療等。

1.6 治療方法 對照組進行常規化療：第1～5天靜脈滴注柔紅霉素50 mg/m2，第1～7天靜脈滴注阿糖胞苷100 mg/m2，每天靜滴時間>1 h，21 d為1個療程，共化療2個療程。觀察組在對照組的治療的基礎上于化療第1天起給予益氣養陰方，藥方：太子參、黃芪、生地黃、白花蛇舌草各30 g，半枝蓮、麥冬、白術、茯苓各15 g，牡丹皮、黃精各10 g，女貞子20 g，甘草6 g，每日1劑，加水煎至400 mL，早晚2次溫服，21 d為1個療程，2組均持續治療2個療程。

1.7 觀察指標 1）治療前及治療1、2個療程后，采集2組空腹靜脈血4 mL，采用流式細胞儀檢測2組患者治療前、治療2個療程后CD3+、CD4+、CD8+比例及NK細胞、CD4+/CD8+。2）采用全自動快速血球分析儀檢測2組患者血象：白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（Hb）水平，取2組患者胸骨或股骨骨髓涂片，并進行瑞氏染色，油鏡下觀察細胞形態，分類計數核細胞，計算骨髓原幼細胞比例。3）血液采集后，采用酶聯免疫吸附試驗法測定2組治療前及治療2個療程后血清血管內皮生長因子（VEGF）及轉化生長因子-β1（TGF-β1）的水平。4）統計并比較2組臨床總緩解率（ORR）。

1.8 療效判定標準 按WHO制定的AML療效評價標準進行療效評估[8]：患者各臨床癥狀基本消失，血象WBC<10×109/L，Hb≥100 g/L，PLT為100～400×109/L，骨髓象正常為完全緩解（CR）;各臨床癥狀明顯改善，血象及骨髓象至少有1項未達到CR標準者為部分緩解（PR）;各臨床癥狀、血象、骨髓象均未得到改善或加重為未緩解（NR），ORR=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件處理數據，計數資料以百分率表示，行χ2檢驗;計量資料以均數±標準差（±s）表示，行t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后細胞免疫學比較 治療2個療程后對照組全血CD3+、NK細胞降低，觀察組高于治療前及對照組（P<0.01）;觀察組全血CD4+、CD4+/CD8+高于治療前、對照組，差異有統計學意義（P<0.05），CD8+低于治療前、對照組（P<0.01）。見表1。

2.2 2組患者治療前后血象、骨髓象情況比較 治療前后2組全血WBC水平及骨髓原幼細胞比例逐漸降低，觀察組低于對照組（P<0.01）;治療后對照組全血PLT、Hb水平逐漸降低，觀察組先降低后升高，觀察組高于對照組（P<0.01）。見表2。

2.3 2組患者治療前后血清TGF-β1、VEGF變化情況 治療2個療程后2組血清VEGF較治療前降低，且觀察組低于對照組（P<0.05），TGF-β1較治療前升高，且觀察組更高（P<0.01）。見表3。

2.4 2組患者臨床療效比較 治療后觀察組臨床ORR高達84.62%，高于對照組的63.16%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 2組患者不良反應發生率比較 與對照組比較，觀察組患者治療期間不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

AML是急性白血病中較為常見的類型，是由多能干細胞或祖細胞突變而引起的，可浸潤骨髓、淋巴結等臟器，導致多組織、多臟器損傷，患者平均生存期為3個月，如不及時治療，部分患者診斷數天后就會死亡[9-10]。目前化療是治療AML患者的關鍵，但其在殺傷惡性血細胞的同時，會損傷機體正常細胞，使機體免疫應答能力下降，同時患者會出現耐藥性，嚴重影響化療效果[11]。因此急需尋求一種有效增強機體免疫功能、減少化療不良反應的方案。

中醫中無“白血病”相關病名，一般歸屬于“虛勞”“熱勞”“血證”“痰核”等范疇，多由飲食不節、稟賦薄弱、勞倦所傷、邪毒入侵等所致[12]。《玉機微義》曰：“陰氣一傷，諸變立至，妄行于上，則吐衄;衰涸于中，則虛勞;妄返于下，則便紅;移熱膀胱，則溺血?！闭J為該病為陰氣不足所致;《壽世保元》云：“積者，生于五臟之陰也，其發有根，其痛有常處，脈必結伏……臟腑虛弱，四氣七情失常，所以為積聚也，久則為癥瘕成塊?！闭J為情志失調、陽化為熱、臟腑虛弱致寒熱邪毒留于靜脈而發病[13-14]。中醫治療以扶正為主，治以補血養血、益氣養陰，佐以清熱解毒祛邪。本研究所用方劑體現了中醫扶正祛邪、攻補兼施的用法，太子參補益脾肺，益氣生津;黃芪補氣升陽，益衛固表;牡丹皮、生地黃清熱養陰，活血涼血;蛇舌草、半枝蓮清熱解毒，消腫利濕;麥冬滋陰潤肺，生津止渴;白術益氣生血，補脾燥濕;茯苓健脾安神，利水滲濕;黃精滋陰益氣，潤肺除濕;女貞子滋補肝腎;甘草調和諸藥，全方共奏益氣養陰、清熱解毒等功效。現代藥理研究表明，黃芪能夠增強T細胞、樹突狀細胞等的吞噬功能，提高機體免疫力，促進腫瘤細胞凋亡[15];茯苓、牡丹皮、白術、甘草等能提高機體免疫力，促進T細胞增殖，增強巨噬細胞吞噬功能及自然殺傷細胞對AML細胞的殺傷能力，抑制腫瘤細胞增殖，促進骨髓造血祖細胞增殖、分化。本研究中觀察組全血CD3+、CD4+、NK細胞比例、CD4+/CD8+較治療前及對照組升高;CD8+比例較治療前及對照組降低;治療后觀察組臨床總緩解率高于對照組。與梁秋[16]研究所得出的益氣養陰清熱法通過改善機體免疫力提高化療療效的結果相吻合。提示益氣養陰方可提高AML患者細胞免疫功能，AML患者表現為WBC異常升高，PLT、Hb等指標降低，現代藥理研究表明[17]，生地黃可促進造血因子分泌，促進骨髓造血祖細胞增殖、分化，增強T細胞對腫瘤的殺傷能力;蛇舌草可改善免疫功能，保護造血系統，抑制腫瘤細胞增殖。本研究結果顯示，治療前后2組全血WBC水平及骨髓原幼細胞比例逐漸降低，且治療1、2療程后觀察組低于對照組;治療前后對照組全血PLT、Hb水平逐漸降低，觀察組先降低后升高，且治療后觀察組高于對照組，提示益氣養陰方可改善AML患者的造血功能。

AML患者TGF-β1及其受體表達均較低，可能是其信號傳遞減弱或中斷，導致白血病細胞對TGF-β1不能產生正常應答反應，白血病細胞大量增殖，促進AML病情進展[18]。有研究稱，TGF-β1和VEGF的表達負相關[19]，ABL患者血清VEGF水平異常增高，刺激血管新生，促進了白血病的發生與發展;此外，化療后產生的骨髓抑制、貧血等也會誘導機體組織細胞分泌VEGF，使血清VEGF水平升高。中醫認為，AML化療祛邪亦傷正，有“氣陰兩虛”“邪去正衰”等特點，治療以益氣養陰為主?，F代藥理研究表明，黃芪可改善貧血現象，對抗腫瘤有減毒增效的作用;茯苓可提高細胞免疫功能，加快造血功能的恢復，減輕和預防化療的不良反應;白術、麥冬可保護骨髓，升高白細胞，促進白血病細胞凋亡[20-21];蛇舌草對多種癌細胞有抑制作用;半枝蓮對AML有輕度抑制作用。本研究結果顯示，治療2個療程后2組血清VEGF較治療前降低，且觀察組低于對照組，TGF-β1較治療前升高，且觀察組高于對照組。與周鋒[22]研究所得出的益氣養陰方可通過下調骨髓VEGF和上調TGF-β1治療急性髓系白血病患者的結果相似。提示益氣養陰方可抑制AML細胞增殖，提高臨床總緩解率。

綜上所述，益氣養陰方可提高AML患者的免疫功能，改善造血功能，抑制AML細胞增殖，提高臨床總緩解率，療效優于單獨化療，值得臨床推廣應用。

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（2021-05-14收稿 責任編輯：張雄杰）