雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用研究進展▲

賴林

廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤二科，南寧市 530011

【提要】 對于晚期結(jié)直腸癌化療患者，以胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍是首選治療方案，但可供選擇的化療藥物十分有限。新型胸苷酸合成酶抑制劑雷替曲塞，不論是單藥還是與其他藥物聯(lián)用在晚期結(jié)直腸癌患者的治療中均能取得較好療效，同時具有應(yīng)用便利、毒性低等特點，是氟尿嘧啶的有效替代藥物。本文就雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展進行綜述，旨為臨床治療提供參考。

結(jié)直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全球每年死于該病的患者超過90萬[1]；在我國，結(jié)直腸癌發(fā)病率高居惡性腫瘤第4位，死亡率居第5位[2]。臨床上約有30%的結(jié)直腸癌患者在確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，而化療是晚期患者首選和基礎(chǔ)性的治療手段[3]。

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)自問世起一直是結(jié)直腸癌患者化療的基礎(chǔ)性藥物，能通過抑制胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TS)而發(fā)揮細(xì)胞毒作用[4]。近年來，雖有多種靶向免疫藥物可用于晚期結(jié)直腸癌患者的治療，但大多數(shù)藥物價格昂貴，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重，有條件使用的患者僅為少數(shù)，且多需與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，因此迄今為止5-FU在結(jié)直腸癌治療中的地位仍難以撼動[5-6]。但5-FU及其衍生物的心臟毒副反應(yīng)在臨床應(yīng)用中屢有發(fā)生，從而限制了其在特殊人群中的使用。雷替曲塞是新型TS抑制劑，由英國Royal Marsden腫瘤研究中心和Zeneca公司共同研發(fā)，商品名為TOMUDER，2010年作為治療晚期結(jié)直腸癌患者的新藥被我國批準(zhǔn)用于臨床，但部分醫(yī)生對其認(rèn)識不足[7]。本文就雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進展進行綜述，旨為臨床治療提供參考。

1 雷替曲塞的特性

雷替曲塞屬喹唑啉葉酸鹽類似物，可通過直接抑制TS影響靶細(xì)胞的DNA修復(fù)而發(fā)揮細(xì)胞毒作用[8]。臨床前期研究顯示，雷替曲塞能有效抑制癌細(xì)胞增殖，作用優(yōu)于5-FU，臨床上被廣泛用于治療惡性胸膜間皮瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌等患者，推薦劑量為3 mg/m2，15 min靜脈注射，療程間隔3周[9]。Ransom等[10]報道，應(yīng)用雷替曲塞治療結(jié)直腸癌患者安全可靠，無不良心臟事件發(fā)生，可作為不耐受5-FU患者治療的安全替代藥物。

2 雷替曲塞的單藥化療

多項有關(guān)雷替曲塞單藥化療且總病例數(shù)近2 000例的Ⅲ期臨床隨機對照試驗均報道了雷替曲塞單藥對比5-FU/甲酰四氫葉酸鈣(LV)一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的情況，Cunningham等[11]的研究結(jié)果顯示，兩組患者的化療有效率(RR)近似，分別為19.3%和16.7%，兩組中位生存時間(OS)均達到10.3個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組患者的毒性反應(yīng)各異但耐受性均較好；Cocconi等[12]報道的結(jié)果與上述結(jié)果相似，雷替曲塞單藥的疾病控制率(disease control rate，DCR)超過70%，患者的粒細(xì)胞減少及黏膜炎發(fā)生率均低于5-FU；但Maughan等[13]的研究結(jié)果顯示，雷替曲塞單藥與5-FU/LV治療晚期結(jié)直腸癌患者的近期和遠期療效相當(dāng)，但使用雷替曲塞治療的患者具有較高的不良事件/死亡發(fā)生率(18%vs.2%)。雷替曲塞單藥與5-FU/LV方案一線治療晚期結(jié)直腸癌患者Meta分析結(jié)果顯示，雷替曲塞療效不亞于5-FU/LV，兩者毒性各異，但毒性反應(yīng)不會影響雷替曲塞作為5-FU的有效替代藥物[14]。

Viéitez等[15]報道了雷替曲塞單藥用于晚期結(jié)直腸癌患者二線治療的療效和安全性，其RR為 5.3%，中位無進展生存期(PFS)是72 d，而OS是291 d，不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級為主，患者貧血和肝功能異常多見，發(fā)生率分別為39.5%和36.8%。筆者對雷替曲塞二線治療治療晚期結(jié)直腸癌患者的回顧性分析結(jié)果顯示，RR為4%，PFS為3.8個月，OS為9個月，不良反應(yīng)也以Ⅰ～Ⅱ級血液和肝毒性為主，分別為4%和20%[16]；通過觀察65歲以上的老年患者發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞單藥治療患者的DCR接近50%，安全低毒，可作為體力不佳和肝轉(zhuǎn)移的老年患者二線治療的優(yōu)先選擇[17]。

3 雷替曲塞的聯(lián)合化療

FOLFOX和FOLFIRI互為標(biāo)準(zhǔn)一、二線基礎(chǔ)方案治療晚期結(jié)直腸癌患者已成為共識，其中5-FU持續(xù)靜脈輸注需配合中心靜脈置管使用，患者血栓發(fā)生風(fēng)險上升，生活質(zhì)量受到影響；二氫嘧啶脫氫酶缺乏的患者使用還會導(dǎo)致5-FU蓄積而引發(fā)不良事件，因此部分患者不宜使用[16]。

3.1 雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑 雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑(L-OHP)一線治療的可行性已得到兩項RCT證實。Gravalos等[18]報道，將183例患者隨機分為TOMOX組和FOLFOX組分別給予治療，結(jié)果顯示兩組患者的RR分別為45.6%和36.3%，PFS分別為7.7個月和8.7個月，OS分別為15.6個月和17.2個月；FOLFOX組患者Ⅲ～Ⅳ級中性粒細(xì)胞減少較常見，而TOMOX組患者肝功能異常和乏力較常見，含雷替曲塞的TOMOX方案可作為FOLFOX的有效代替方案。在一項全國多中心Ⅲ期RCT中，214例局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者被隨機分為TOMOX組和FOLFOX組分別給予治療，結(jié)果顯示兩組患者的RR分別為29.1%和17.0%，PFS分別為8.7個月和7.2個月，患者的毒性反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ級為主；在一線治療亞組中，兩組患者的RR分別為28.8%和20.8%；在二線治療亞組中，TOMOX組患者的RR(29.4%)明顯高于對照組(12.8%)[19]。由此可見，以TOMOX方案作為晚期結(jié)直腸癌患者一線治療方案的治療效果并不劣于傳統(tǒng)FOLFOX方案，并且毒性低、用藥方便；而二線及以上亞組的治療結(jié)果顯示，TOMOX方案治療患者的近期療效明顯優(yōu)于FOLFOX方案，由此可以推測采用TOMOX方案治療二線及以上患者可能具有一定的優(yōu)勢。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，采用TOMOX方案治療晚期結(jié)直腸癌患者的RR高達31.8%，DCR達77.2%，PFS和OS 分別達6.5個月和13個月[16]；對一線FOFOX化療進展的患者進行亞組分析發(fā)現(xiàn)，L-OHP停藥6個月以上再聯(lián)合雷替曲塞進行二線治療患者仍可獲益，該方案可推薦作為不能耐受伊立替康(CPT-11)患者的二線治療選擇[20]。

3.2 雷替曲塞聯(lián)合伊立替康 雷替曲塞與伊立替康(CPT-11)的聯(lián)合作用已經(jīng)多項研究得到證實，但其相關(guān)不良反應(yīng)可能會限制其應(yīng)用。一項關(guān)于CPT-11(350 mg/m2)聯(lián)合雷替曲塞(3 mg/m2)方案一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的研究顯示，患者的RR可達34%，PFS和OS分別為11.1個月和15.6個月，Ⅲ～Ⅳ級腹瀉率為15%[21]。而Aparicio等[22]應(yīng)用同一方案一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的結(jié)果卻顯示，患者的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉率高達27%。Chiara等[23]報道，CPT-11聯(lián)合雷替曲塞治療患者的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉率更是高達38%，然而在下調(diào)CPT-11(300 mg/m2)和雷替曲塞(2.6 mg/m2)劑量后患者的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉率可降低至25%。由此可見，雷替曲塞聯(lián)合CPT-11治療患者會導(dǎo)致較高的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉發(fā)生。但Aparicio等[24]通過固定劑量雷替曲塞聯(lián)合逐級增量的CPT-11進行研究發(fā)現(xiàn)，CPT-11用量若≤300 mg/m2，則患者的Ⅲ～Ⅳ級腹瀉不會因雷替曲塞的加入而發(fā)生；此外，通過改變用藥間歇，將上述聯(lián)合方案應(yīng)用于患者的二線治療發(fā)現(xiàn)，3周方案二線治療患者的RR為15.4%，PFS和OS分別為4.6個月和11.9個月，Ⅲ～Ⅳ級腹瀉發(fā)生為23.1%[25]。謝達成等[26]對采用下調(diào)CPT-11(180 mg/m2)用量聯(lián)合雷替曲塞(3 mg/m2)與標(biāo)準(zhǔn)FOLFIRI方案治療患者進行比較發(fā)現(xiàn)，兩種方案治療患者的近期療效相當(dāng)，而采用前一方案治療的患者未出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級腹瀉反應(yīng)。筆者團隊采用此二線治療方案的結(jié)果顯示，雷替曲塞聯(lián)合CPT-11治療患者的PFS和OS分別是5個月和11個月，Ⅰ～Ⅱ級腹瀉率為34.8%，無Ⅲ～Ⅳ級腹瀉反應(yīng)[16]。可見，雷替曲塞聯(lián)合CPT-11方案治療晚期結(jié)直腸癌患者雖然可行，但需選擇適宜劑量以及適宜的間歇時間。

3.3 雷替曲塞聯(lián)合卡培他濱 卡培他濱是一種可口服的5-FU衍生物，療效與5-FU/LV相當(dāng)[27]，是公認(rèn)的治療結(jié)直腸癌患者的首選藥物。Vakhabova等[28]報道，雷替曲塞與卡培他濱聯(lián)合一線應(yīng)用治療結(jié)直腸癌患者的RR高達75%，患者的PFS和OS更長達7.8個月和15.5個月。但該研究入組患者僅22例，因此其結(jié)果仍有待進一步研究證實。

3.4 雷替曲塞聯(lián)合多藥 以毒性換療效的挽救性化療在應(yīng)用上一直存在爭議。一項雷替曲塞聯(lián)合FOLFOX挽救性治療二線失敗結(jié)直腸癌患者的研究結(jié)果顯示，患者的1年生存率高達55%，但Ⅲ～Ⅳ級粒細(xì)胞減少發(fā)生率高達32%[29]；Maroun等[30]報道，下調(diào)CPT-11、L-OHP和雷替曲塞使用劑量能維持療效，但毒性不減。

4 雷替曲塞與肝動脈化療

結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移率高達50%，是臨床上患者難治的主因[31]。一項關(guān)于雷替曲塞聯(lián)合L-OHP對二線化療失敗的孤立性肝轉(zhuǎn)移患者進行肝動脈灌注治療的研究結(jié)果顯示，患者的RR為65%，PFS和OS為10.5個月和27.5個月[32]。在晚期腫瘤患者生存期得到延長，寡轉(zhuǎn)移局部治療愈發(fā)得到重視的今天，該研究為肝轉(zhuǎn)移瘤的治療提供了一個可能的探索方向。

5 小 結(jié)

雷替曲塞給藥便利、療效確切、毒性可控，是5-FU的良好替代藥物。當(dāng)前有關(guān)其治療晚期結(jié)直腸癌患者的研究結(jié)果顯示，雷替曲塞與L-OHP的聯(lián)合不僅安全增效，同時具有獨特的優(yōu)勢，更多設(shè)計優(yōu)化的前瞻性研究將有助于促使含雷替曲塞聯(lián)合方案成為一線應(yīng)用方案。