中性粒細胞/淋巴細胞比值與心血管病相關性的研究現狀

周潤露 趙雅靜* 莫金鑫 張田田 張彩艷

1 云南省阜外心血管病醫院高血壓病區，云南省昆明市 650032；2 昆明醫科大學第二附屬醫院心內科，云南省昆明市 650032

【提要】 心血管疾病在全世界人群中均有著較高的發病率和死亡率，炎癥和氧化應激與心血管疾病發病密切相關，炎癥生物標志物在臨床及相關的研究中備受關注。近年來越來越多的研究結果表明，中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)可作為心血管疾病、內分泌疾病、腫瘤、慢性腎臟疾病等的可靠標志。本文就NLR的人群差異、NLR與心血管疾病的關系以及NLR作為心血管疾病風險預測因子的研究概況等進行了綜述。

中性粒細胞是先天免疫系統中重要的吞噬細胞，與巨噬細胞、上皮細胞、補體系統、模式識別受體共同構成先天免疫系統。模式識別受體中的Toll受體可感知雙鏈DNA、細菌外殼蛋白、細菌熱激蛋白及其他毒素等病原體的“危險信號”，引起細胞信號的變化，改變心臟及血管功能。在心血管系統中有著關鍵作用的活性氧和活性氮是機體先天免疫的基本組成部分。淋巴細胞是適應性免疫系統中重要的特異性免疫應答細胞，包括T細胞和B細胞，它們與B細胞產生的抗體在某些固有免疫細胞(如內皮細胞、樹突狀細胞、吞噬細胞等)和分子參與下，完成細胞免疫及體液免疫應答。先天免疫系統能與適應性免疫系統相互作用，如部分固有免疫細胞參與適應性免疫過程，一氧化氮、活性氧等可調節T細胞功能和存活，一氧化氮、超氧化物、細胞因子、TLR的配體可調節血管黏附分子和趨化因子的表達，促進T細胞進入靶組織等[1]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil to Lymphocyte ratio，NLR)可反映機體先天免疫與適應性免疫間的平衡，其作為一種簡單可信、易于檢測、低成本的炎性生物標記物，與部分心血管疾病的發展、嚴重程度及預后等相關。

1 NLR水平的人群差異

Azab等[2]通過分析一個較大的隊列人群(9 427人，平均年齡47歲)發現，人群的NLR平均值為2.15；與非西班牙裔白人[2.24，95%CI(2.19～2.28)]相比，非西班牙裔黑人[1.76,95%CI(1.71～1.81)]和西班牙裔[2.08,95%CI(2.04～2.12)]的平均NLR值較低。研究還發現，糖尿病、心血管疾病患者和吸煙者的NLR明顯高于非糖尿病、心血管疾病患者和吸煙者；隨著BMI的增加，人群的NLR呈顯著增加趨勢，調整混雜因素后這種關聯仍然存在。此外，人群NLR與年齡顯著相關，但與性別、教育程度、飲酒習慣無明顯相關性。Forget等[3]的研究(n=413，21～66歲，中位年齡38歲)結果顯示，健康非老年成年人群的NLR正常值范圍為0.78～3.53。Huguet等[4]根據來自阿根廷的71 873名受試者(年齡16～103歲，平均年齡50.4歲，女性占66.1%)的數據建立了人群NLR參考值，結果發現人群NLR的平均值為2.21，中位數為1.91，NLR值與年齡、性別有關。Lee等[5]報道，亞洲人群的NLR值普遍低于其他種族；其中來自韓國的健康人群隊列(n=12 160)分析結果顯示，人群的平均NLR為1.65，男女分別為1.63和1.66；受雌孕激素的影響，在年齡<50歲的人群中女性的NLR高于男性，而在年齡>51歲的人群中則剛好相反。我國一項針對24 029名健康受試者NLR值范圍的研究結果顯示，在18～65歲人群中，NLR的正常值范圍男性為0.90～2.94，女性為0.85～3.06；而在年齡>65歲人群中，男性正常值范圍為0.95～3.57，女性為0.83～3.30[6]。

2 NLR與心血管疾病

2.1 NLR與心力衰竭 心力衰竭(HF)是機體心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和(或)射血功能受損，致使心排血量不能滿足機體組織代謝需要而出現一系列器官組織灌注不足表現的一種臨床綜合征。研究顯示，炎癥細胞因子可引起心臟循環功能障礙，包括對心臟的正性肌力影響的早期效應以及造成心臟收縮舒張功能下降的后期效應[7]。一項薈萃分析結果顯示[8]，NLR可作為一種新的炎癥生物標志物，作為HF患者全因死亡率的預測指標。NLR每增加1%，HF患者全因死亡的風險增加28%；患者機體中活化的中性粒細胞可釋放多種水解蛋白酶促進心肌壞死；由于淋巴細胞的凋亡，患者淋巴細胞減少。Cho等[9]根據急性心力衰竭患者病情的加重因子，將患者分為感染或缺血組和非感染或非缺血組進行研究發現，因感染或局部缺血而病情加劇的患者，其NLR的臨界值為7.0，住院和出院后3年的死亡風險均增加；而不是因感染或局部缺血而病情惡化的患者，其NLR的臨界值為5.0。Boralkar等[10]報道，根據患者入院時的NLR和入院后NLR的變化，可預測GWTG-HF風險評分增加的急性射血分數保留性心衰患者的臨床結局。Khalil等[11]報道，NLR對預測接受經導管主動脈瓣置換術治療患者的預后具有潛在的價值，患者的NLR與其術后的心力衰竭再入院率獨立相關，NLR臨界值為4.0時預測患者術后因心力衰竭再住院的靈敏度為60%，特異度為57%。

2.2 NRL與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是一種動脈壁慢性炎癥性疾病[12]。研究表明，動脈粥樣硬化炎癥可動員中性粒細胞到循環中，中性粒細胞可促進單核細胞募集和巨噬細胞活化，并與活化的血小板相互作用促進炎癥反應，進一步促進動脈粥樣硬化發展。在動脈粥樣硬化晚期，中性粒細胞可直接作用于基質降解因子，促進其釋放，導致其纖維帽變薄，使斑塊易于破裂[13]。動脈粥樣硬化患者的淋巴細胞減少，機體在應激反應中，皮質類固醇水平升高，抑制細胞毒性T細胞生成，同時導致淋巴細胞凋亡增加[14]。一些研究結果[15-16]顯示，NLR可作為預測冠狀動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征的指標。Fan等[17]報道，NLR可作為進行首次行經皮冠狀動脈介入治療的非ST段抬高型心肌梗死患者是否發生主要不良心血管事件(MACE)的獨立預測因子，根據單核細胞與淋巴細胞比，結合NLR分析可提高預測MACE患者預后的價值。Meng等[18]報道，根據中性粒細胞計數和NLR可初步判斷動物的頸動脈內膜和中膜厚度。

2.3 NLR與心律失常 機體心臟搏動的頻率、節律、起源部位、傳導速度或搏動次序的異常被稱為心律失常。房顫是其中一種最常見的心律失常類型。Berkovitch等[19]報道，動脈粥樣硬化患者的NLR與其新發房顫的發生呈正相關，NLR每增加1單位，患者新發房顫事件的發生風險增加14%，死亡風險增加20%；在年齡>50歲的患者中，高NLR患者累計發生房顫的頻率明顯高于低NLR患者。Cosansu等[20]根據服用華法林抗凝達標程度，將房顫患者分為治療窗內時間(TTR)≥65%組和TTR<65%組進行研究發現，TTR<65%組患者的NLR值高于TTR≥65%組患者，NLR值與房顫患者非瓣膜病性房顫卒中危險(CHA2DS2-VASc)評分和出血風險的評估(HAS-BLED)評分呈顯著正相關；NLR診斷界值為2.17時，根據NLR預測TTR≥65%患者發生房顫的靈敏度為81%、特異度為71%。Canpolat等[21]報道，患者術前NLR可作為預測其行冷凍球囊導管消融術治療后房顫復發的指標，NLR診斷界值為3.15時，根據NLR預測患者房顫復發的靈敏度為84%、特異度為75%；術前NLR>3.15的房顫患者行消融術后房顫復發的風險是NLR>3.15患者的2.5倍。一項Meta分析結果顯示[22]，患者術前NLR可作為預測其心臟手術后房顫發生的指標，術前NLR異常升高患者術后發生房顫的概率比術前NLR未異常升高者增高42%。

2.4 NLR與感染性心內膜炎 感染性心內膜炎是指微生物感染心內膜表面，可伴有贅生物的形成。患者心內膜在異常的血流動力學影響下受損，血小板聚集、血小板微血栓形成、纖維蛋白沉著可在心內膜形成結節樣無菌性贅生物；細菌感染人體進入循環后，會引起短暫的菌血癥，細菌在經過患者受損的心內膜時在其表面贅生物處定居，進一步促進血小板的聚集和纖維蛋白的沉著。Bozbay等[23]根據感染性心內膜炎患者入院時NLR值將患者分為高NLR組(NLR>5.46)和低NLR組(NLR≤5.46)進行研究發現，高NLR組患者的院內心力衰竭、急性腎衰竭、室性心律失常、敗血癥休克、院內死亡等不良事件發生率均高于低NLR組患者。Meshaal等[24]報道，感染性心內膜炎患者的NLR與其敗血癥及動脈栓塞等并發癥的發生率呈正相關，NLR診斷界值為5.035時，根據NLR預測患者發生膿毒血癥的靈敏度為71.8%，特異度為68.5%；NLR診斷界值為8.085時，根據NLR預測患者發生院內死亡的靈敏度為60%，特異度為84.8%。

2.5 NLR與高血壓 近年來，越來越多的學者認為高血壓是一個炎癥過程，先天性免疫及適應性免疫參與其中[25]。Srinivasagopalane等[26]對高血壓與非高血壓患者、不同分級的高血壓患者及不同病程的高血壓患者進行研究發現，高血壓患者的NLR值顯著高于非高血壓患者，不同分級高血壓患者間的NLR值無統計學差異，不同高血壓病程患者的NLR值存在顯著差異，認為高血壓發病早期即已有炎癥參與。Jhuang等[27]報道，在老年男性的NLR與高血壓發病之間存在顯著的相關關系。Sun等[28]對341例年齡>80歲高血壓患者進行90 d的隨訪發現，患者入院治療前的NLR值與其入院后90 d內的全因死亡率呈正相關，可根據NLR值預測80歲以上高血壓患者的全因死亡情況，NLR診斷界值為2.97時，預測的靈敏度為92.6%，特異度為52.5%。Yu等[29]根據超聲心動圖結果將高血壓患者分為左心室肥厚(LVH)組和非LVH組進行研究發現，LVH組患者的NLR高于非LVH組，根據NLR預測高血壓患者是否發生左心室肥厚，NLR診斷界值為2.185時，預測的靈敏度和特異度分別為68.9%、50%。Wang等[30]報道，與非高血壓患者相比，高血壓患者的肱踝脈搏波速度(baPWV)及NLR均較高，高血壓患者的NLR與其baPWV呈正相關。

3 小 結

目前已有一些研究對我國部分地區人群的NLR值進行了調查，但不同民族、不同區域人群的NLR值是否存在差異尚無定論。NLR可作為一項簡單、經濟的炎癥生物指標用于預測部分心血管疾病的發病及預后風險，其與臨床常見心血管疾病的相關性還需大規模多中心研究進一步證實。此外，NLR值是否與一些相對較少見的心血管疾病如心肌炎、心肌橋、冠脈慢血流、X綜合征等具有相關性也值得進行研究，從而更全面地了解NLR在心血管疾病中的意義。