含氯法齊明聯合方案治療耐多藥肺結核患者的臨床效果和安全性分析

曾安津 范天瓊

湖北省荊州市胸科醫院藥劑科，湖北荊州 434020

耐多藥肺結核（multi-drug resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB）是至少對異煙肼或利福平等藥物有耐藥表現的肺結核病，具有傳染時間長、治療效果差、痰細菌培養轉陰率低等特點[1]。目前臨床針對MDR-PTB多選擇不良反應較少的二線藥物進行治療，但療效欠佳，治療費用較為昂貴[2]，因此尋找治療MDR-PTB的有效藥物是目前研究難題。氯法齊明是既往常用于治療麻風病的藥物，在耐多藥結核病臨床治療中可產生完全的敏感性效應[3-4]。因此本研究分析含氯法齊明聯合方案治療MDR-PTB患者的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇湖北省荊州市胸科醫院2016年2月至2018年6月住院或門診治療的120例MDR-PTB患者進行前瞻性研究，根據隨機數字表法分為兩組，每組各60例，對照組男37例，女23例，平均年齡（44.9±6.5）歲，平均病程（18.2±3.6）個月，2種藥物耐藥41例，3種或以上藥物耐藥19例；觀察組男34例，女26例，平均年齡（46.1±8.2）歲，平均病程（18.7±3.3）個月，2種藥物耐藥39例，3種或以上藥物耐藥21例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經本院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①所有患者均符合MDR-PTB相關診斷標準[5]，痰涂片抗酸染色結果及痰結核菌培養結果均為陽性表現；②所有患者病程均＜3年，且年齡均＞18歲；③至少對異煙肼、利福平等藥物耐藥；④所有患者均簽署同意書表示自愿參加研究。排除標準：①伴隨有自身免疫系統疾病者；②伴隨有慢性阻塞性肺疾病、重癥肺炎、支氣管哮喘等其他肺部疾病者；③伴隨有重要臟器功能嚴重障礙者；④對本研究應用藥物有嚴重過敏反應或使用禁忌證者；⑤妊娠期、哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對照組入院后予以五種抗結核藥物聯合方案治療，鹽酸左氧氟沙星（湖南迪諾制藥有限公司，國藥準字：H20057425，批號：10389471，規格：0.1 g/片）口服，0.2 g/次，每日2次；對氨基水楊酸異煙肼（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字：H50022019，批號：12049352，規格：0.1 g/片）口服，0.3 g/次，每日3次；吡嗪酰胺（華北制藥河北華諾有限公司，國藥準字：H13020807，批號：201702504，規格：0.25 g/片）口服，0.5 g/次，每日3次；乙胺丁醇（四川省長征藥業股份有限公司，國藥準字：H51020720，批號：201703112，規格：0.25 g/片）口服，0.75 g/ 次，每日1次。上述藥物均連續治療2年。阿米卡星（江蘇吳中醫藥集團有限公司，國藥準字：H32021408，批號：201703171，規格：2 ml∶0.2 g）靜脈注射治療，0.4 g/次，每日1次，連續治療6個月。觀察組在對照組基礎上加用氯法齊明（立業制藥股份有限公司，國藥準字：H32023606，批號：19381232，規格：50 mg/片）口服，100 mg/次，每日1次，連續治療2年。

1.4 觀察指標及評價標準

比較兩組患者療效及治療第6、12、18、24個月不同時間點痰菌陰轉、病灶吸收等情況。痰菌陰轉：連續3個月痰液圖片抗酸桿菌染色陰轉，且未出現復陽情況；病灶吸收[6]：顯吸：病灶吸收率1/2原病灶；吸收：病灶吸收率＜1/2原病灶；未變：病灶未出現明顯吸收表現；惡化：病灶體積逐漸擴大及出現播散現象。有效率=（顯吸例數+吸收例數）/總例數×100%。同時觀察兩組患者治療期間并發癥發生情況。

1.5 統計學分析

采用SPSS 22.0統計學軟件對數據資料予以分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時間點痰菌陰轉率比較

觀察組患者治療第6、12、18、24個月不同時間點涂陽陰轉率、培陽陰轉率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時間點痰菌陰轉率比較[n（%）]

2.2 兩組患者不同時間點病灶吸收有效率比較

觀察組患者治療第6、12、18、24個月不同時間點病灶吸收有效率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不同時間點病灶吸收有效率比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療期間并發癥發生率比較

兩組患者治療期間并發癥總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療期間并發癥發生率比較[n（%）]

3 討論

近些年隨著耐藥結核菌株的不斷增多，MDRPTB對異煙肼、利福平等常規藥物均產生耐藥現象。目前臨床多采用五種抗結核藥物聯合方案以提高療效[7]，其中鹽酸左氧氟沙星的抗菌活性作用較強，常用于MDR-PTB臨床治療[8]；對氨基水楊酸異煙肼是異煙肼（INH）和對氨基水楊酸（PAS）的合成物，INH可有效抑制結核分枝菌酸的合成過程，使得細胞壁出現破裂，PAS可明顯阻滯INH在機體內的乙酰化過程[9]；吡嗪酰胺殺滅結核桿菌的效果較為顯著，對其他致病菌無活性作用，主要滲透至含結核桿菌的巨噬細胞內而起到抗菌的藥理作用[10]；乙胺丁醇僅抑制和殺滅處于生長繁殖期的分結核桿菌，其主要通過滲入結核桿菌內對RNA合成過程予以干擾而發揮作用；阿米卡星是一種廣譜抗菌藥，不但對結核桿菌有較強的殺滅作用，而且對非結核桿菌也有較好的抗菌作用[11]。上述藥物聯合應用雖然可獲得一定的作用，但長期應用易出現耐藥現象，故尋找更為合理有效的藥物方案極為關鍵。

研究發現[12]，氯法齊明與利福平、異煙肼等抗結核藥物具有類似的化療活性作用，而且不會對其他抗結核藥物產生拮抗效應。氯法齊明主要通過抑制DNA依賴的RNA聚合酶表達水平，同時有效阻滯RNA誘導細菌蛋白質的生成過程，最終起到殺滅結核桿菌的藥理作用[13]。此外，氯法齊明對結核桿菌的能量代謝及核酸代謝均起到明顯的干擾作用，近些年逐漸應用于MDR-PTB的臨床治療。臨床研究證實[14-15]，氯法齊明抗多重耐藥結核桿菌的效果更為明顯，推薦將其與二線抗結核藥聯合用于MDR-PTB患者的治療，可顯著性改善治療效果，減輕患者經濟壓力。本研究結果顯示，觀察組患者治療后不同時間點的涂陽陰轉率、培陽陰轉率及病灶吸收有效率均明顯高于對照組，提示加用氯法齊明可有效提高MDR-PTB患者的痰菌陰轉率和病灶吸收率，與相關研究相符[10-11]。此外，研究還發現兩組患者治療期間并發癥總發生率比較差異無統計學意義，分析原因在于患者口服后氯法齊明可迅速擴散至各臟器組織中，但血液循環系統中的藥物濃度相對較低，故治療期間的并發癥發生率較低。

綜上所述，含氯法齊明聯合方案治療MDRPTB患者可明顯提高涂陽陰轉率、培陽陰轉率及病灶吸收有效率，療效顯著，且不會增加并發癥發生率。但目前氯法齊明治療MDR-PTB患者的藥物治療劑量及療程尚未達成一致，還需以后臨床試驗確定最佳治療劑量及療程。