基于深度學習的抗菌藥物耐藥性分析研究

謝修娟　顧兵

摘? ?要：細菌耐藥性的日益加劇，以及目前的耐藥性檢測方法周期長等問題，給臨床第一時間準確用藥帶來極大的挑戰和困境. 為此，本文將探索深度學習技術在抗菌藥物耐藥性預測中的應用，提出一種融合注意力機制的雙通道卷積神經網絡模型，通過上下兩個通道對建模后的送檢數據做不同粒度的特征提取，每個通道經過卷積和池化后引入注意力機制，聚焦重要的特征信息，而后將兩個通道的特征進行融合，從而完成分類輸出. 將模型在某三甲醫院細菌藥敏檢測歷史數據集上，與多種不同方法進行對比實驗，結果表明，本文所提出方法在分類準確度F值指標中平均實現20.35%的提升，同時在小樣本分類上表現出更好的效果.

關鍵詞：深度學習;卷積神經網絡;注意力機制;耐藥性預測

中圖分類號：TP301? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標志碼：A

Research on Antimicrobial Resistance Analysis Based on Deep Learning

XIE Xiujuan GU Bing

（1. Department of Computer Engineering，Southeast University Chengxian College，Nanjing 210000，China;

2. College of Medical Technology，Xuzhou Medical University，Xuzhou 221004，China）

Abstract：The increasing drug resistance of bacteria，as well as the long cycle of current drug resistance testing methods，bring great challenges and difficulties to accurate drug use at the first time in clinic.Therefore，this paper will explore the application of deep learning technology in the prediction of antimicrobial resistance，and proposes a dual-channel convolution neural network model integrating attention mechanisms. Through the upper and lower channels，different granularity features are extracted from laboratory data after modeling. After convolution and pooling，an attention mechanism is introduced in each channel to focus on important feature information，and then the features of the two channels are fused to complete the classification output. The model is applied to the historical data set of bacterial drug sensitivity test in a tertiary hospital，and compared with other methods.The results show that the proposed method achieves an average improvement of 20.35% in F-value index of classification accuracy，and performs better in small sample classification.

Key words：deep learning;convolutional neural network;attention mechanism;drug resistance prediction

在互聯網技術高速發展的今天，醫療、教育、金融、電商等各個行業的數據以“爆炸”式速度在增長，如何從海量數據中，提取有價值的信息變得越來越重要. 深度學習作為大數據分析的關鍵技術之一[1]，它將特征提取與分類器有機融合，能從大量輸入信息中自動學習特征并完成分類，在圖像識別、語音識別、文本分類及情感分析等諸多領域取得了較好的實踐效果[2-3]. 近年來，不少學者開始探索醫療衛生行業大數據的智能化處理，嘗試運用深度學習技術處理醫學大數據，主要集中于對醫學圖像、電子病歷、基因組學的分析[4]，特別是醫學影像圖像，包括圖像分類、圖像分割、圖像重建、目標檢測等關鍵問題，如：Yasaka等[5]使用深度學習技術對增強CT圖像上肝臟占位性疾病進行包括典型的干細胞癌、不確定的肝腫塊及腫塊樣病灶、血管瘤在內的五種病灶分類，平均AUC為0.92;Jiang等[6]利用基于AlexNet的全卷積神經網絡進行視網膜血管分割，在4個公開數據集上取得優異表現;You等[7]提出一種基于半監督的圖像恢復算法，將殘差學習方式用于循環對抗生成網絡，將低分辨率CT圖像，準確恢復至高分辨率CT圖像;Almasni等[8]使用YOLO網絡對乳腺腫塊進行自動檢測，定位準確率高達99.7%，并能準確地區分良性和惡性病變.

由于醫學數據存在多源異構性、公開數據集缺乏、高質量數據標注困難、對領域知識有一定要求等諸多因素，致使醫學數據的處理與分析發展較慢. 從已有統計數據來看，深度學習在檢驗醫學中的研究比較少，主要集中在血細胞識別、體液分析、免疫分析、微生物領域、寄生蟲領域和基因及蛋白組學領域[9-15]，而這些絕大多數還是屬于圖像處理應用.

隨著抗菌藥物耐藥性的加劇，抗菌藥物的不合理使用問題愈來愈嚴重，構成全球公共衛生的一大威脅[16]. 目前，各大醫院耐藥性檢測方法多采用傳統的細菌培養方法，從鑒定細菌到完成藥敏檢測至少需要3 ～ 5 d時間，這種傳統檢測方法延誤了醫生對患者的抗菌藥物耐藥性的知悉時機，給臨床用藥帶來挑戰和困境. 大數據分析技術是否能為快速、準確地使用抗菌藥物另辟蹊徑？目前，對抗菌藥物的數據分析處理研究極少，Nguyen 等[17]使用機器學習的XGBoost算法，構建非傷寒沙門氏菌基因組與15種抗生素間的MIC預測模型;梁治鋼、王一敏[18-19]先后使用機器學習的免疫遺傳算法和深度學習的長短期記憶網絡模型，基于電子病歷數據，對抗菌藥物的是否合理使用進行了探索性研究.

本文將探索深度學習技術在細菌藥敏檢測歷史大數據中的應用，提出一種融合注意力機制的雙通道卷積神經網絡模型，充分挖掘不同深淺層次的藥敏檢測文本信息，并為不同重要程度的信息賦予不同的權重，構建檢測樣本與抗菌藥物間的分類模型，而后利用此模型判斷待測樣本對抗菌藥物的耐受程度，第一時間為醫生臨床用藥提供最適合個體患者的決策支持，為抗菌藥物的合理使用提供輔助作用.

1? ?所用技術

1.1? ?卷積神經網絡

卷積神經網絡作為當前最為流行的深度學習網絡模型之一，近些年在計算機視覺領域取得了令人矚目的成績. 它具有優異的特征自學習能力，從底層圖像特征逐步映射到高層語義特征，常被用于分類和預測. 卷積神經網絡主要由輸入層、卷積層、池化層和輸出層四部分組成.

1）輸入層：卷積神經網絡的輸入層一般是二維數據格式，可以是二維圖像矩陣，也可以是二維文本矩陣，本文是將基于患者檢測樣本的二維文本數據作為輸入.

2）卷積層：卷積層利用共享的卷積核與輸入層或者前一個卷積層的局部感受野做卷積運算，再經過激活函數（如Sigmoid、tanh、Relu）做非線性運算，得到特征值，卷積運算如公式（1）所示.

1.2? ?文本詞向量處理

檢測樣本所對應的文本數據要用于深度學習，第一步需要將文本數據數字化，即將文本映射為k維的向量空間. 傳統的做法是使用One-hot編碼，將文本中的最小單位數據（可以是數字、字或詞等，簡稱元素）表示成一個向量. 具體做法是對文本按照需求進行元素分割，建立一個包含所有元素的元素庫，向量的維度與庫大小相同，向量中，只有表示該元素的位置為1，其它為0.

One-hot方法有兩個主要缺點，一是當元素比較多時，容易造成維度災難;二是元素之間的相關性無法體現. 鑒于這些問題，提出了分布式表示法，早期是使用統計學方法按照元素出現的次數將每個元素表示成一個實數向量，通過向量之間的余弦/歐式距離來表示元素間的語義相似性. 后來，又提出更為容易的基于神經網絡的向量訓練方法， Word2Vec[20]是目前所有分布式向量訓練中效果最好的一種框架.

2? ?模型構建

本文所提出的融合注意力機制的雙通道卷積神經網絡模型，如圖1所示. 對原始的檢驗數據經過預處理后，進行向量化建模，以此作為輸入數據，被分別送往相互獨立且深度不同的上下兩個通道的卷積神經網絡中，每個通道經過若干卷積和池化操作后，引入注意力機制，通過擬合多組權重向量來表征各特征分量的重要性，再經過一個全連接層，而后將兩個通道的特征數據進行融合，最后利用softmax函數實現分類輸出.

2.1? ?藥敏檢測數據建模

本文研究的數據源是細菌藥敏檢測數據，每一條檢測樣本包含患者的年齡、性別、所屬科室、送檢日期、樣本類型、細菌種類、報告日期等送檢數據，以及該患者對各個抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）檢出結果值. 從送檢數據中選取有可能影響抗菌藥物耐受值的多個屬性作為輸入特征，以檢出結果MIC作為分類標簽. 考慮到不同菌種對同一種抗菌藥物的敏感性不同，并且同一菌種在不同標本中對同一種抗菌藥物的敏感值也不盡相同. 如：細菌aba和細菌aca對抗菌藥物AMP的最低抑菌濃度不同，同時，在不同檢測樣本中，細菌aba對抗菌藥物AMP會表現出來多個不同的MIC值. 因此，有必要為每種抗菌藥物建立一個分類模型，根據輸入的多特征送檢數據，輸出其對當前抗菌藥物的MIC分類值.

包含多特征的送檢樣本數據向量化表示，是卷積神經網絡進行特征提取和融合的重要前提. 本文借鑒文本問題中構建詞向量模型的做法，每一個屬性特征值對應一個詞，使用一個向量來表示，特征向量維度為所有特征值的個數，由于本文最后篩選得到的藥敏數據特征向量維度為42，顯然不存在維度災難問題，同時各個特征間關聯性比較弱，故選用傳統的One-hot法構建特征向量模型，如：性別男這個特征被表示為向量（1000...000）. 而一條包含多個特征的送檢樣本數據則對應文本問題中的一條句子，建模后為一個二維矩陣，矩陣的每一行即是一個特征向量.

2.2? ?雙通道卷積神經網絡

2.3? ?注意力機制

注意力機制，是通過給各個特征分量分配合適的權重，篩選出重要特征并且聚焦到這些信息上. 它分成三個部分，分別為擠壓（squeeze）、激勵（excitation）和注意（attention），如圖1所示. 假設經過卷積和池化后的特征信息是一個包含n個特征向量的二維矩陣，記為Um × n，進行擠壓處理后，得到向量z（z1，z2，…，zn），擠壓函數（Fsq）的計算如公式（5）所示;隨后，將向量z經過公式（6）的激勵處理（Fex），得到注意力權重向量a（a1，a2，…，an）;最后，將權重向量a與特征矩陣U相乘，如公式（7）所示，生成帶注意力機制的特征輸出U′.

2.4? ?模型訓練

3? ?實驗及分析

3.1? ?數據集

本文數據來源為某三甲醫院重癥監護病房（ICU）2014年至2019年六年的細菌藥敏檢測歷史數據，共計15 128條.? 其中，細菌種類有156種，抗菌藥物種類有53種，本文選取抗菌藥物AMK的所有檢測數據作為試點. 實際生產數據比較復雜，必須經過預處理后才能用于實驗，本文的數據預處理工作包括：數據過濾、異常值檢測和規范化. 第一，數據過濾：在檢驗領域專業人士的幫助下，對原始數據進行篩選，去除無關指標，挑選出有可能影響抗菌藥物耐受值的5個屬性特征作為輸入，分別為患者性別、患者年齡、來源科室、標本類型和細菌種類;第二，異常值檢測：根據專家自身檢測經驗，排查原始數據中存在的不合理的檢測結果，同時，將缺失值較多以及記錄數比較少的檢測樣本也納入異常數據，直接刪除它們. 最終用于實驗的數據集有1 781條，其中，涉及到的細菌有aba、eco等5種，分類標簽數有<=2、<=4等6個;第三，規范化：為方便后期的數據處理，對5個特征使用數值進行量化表示，以實現量化方式的統一.

3.2? ?評價指標

本文采用F度量值[21]作為分類結果的評價標準. 該方法同時兼顧了查準率（P）和查全率（R）兩個指標，P、R和F分別由式（10）～式（12）計算得到.

P = TP/（TP + FP）（10）

R = TP/（TP + FN）（11）

F = （2*P）/（P + R）（12）

式中：TP為正類被劃分為正類的樣本數，FP為負類被劃分為正類的樣本數，FN為正類被劃分為負類的樣本數，TP+FP表示實際分類的樣本數，TP+FN 表示應有的樣本數.

3.3? ?實驗環境及參數設置

本文的實驗環境：操作系統為Windows 10，處理器為Intel Core i3，GPU1060 6G，內存24G，硬盤256G，編程語言為Python 3.6，深度學習框架為Keras 2.1.2，后端使用Tensorflow 1.3.0.

為確保結果的客觀性和有效性，實驗采取十折交叉驗證法. 數據集被劃分為10份，1份為測試集，其余9份為訓練集，10份樣本隨機輪流進行10次實驗，取平均值作為模型最終的結果值. 經過多次實驗，確定了一組最佳模型參數，參數取值見表1所示.

3.4? ?實驗結果與分析

3.4.1? ?對比方法介紹

為更好地對本文所提出的融合注意力機制的雙通道卷積神經網絡模型（CNN-Att-TChan）在藥敏檢測數據中的分類效果進行評估，設計了如下對比實驗：

1）單通道二維卷積神經網絡模型（CNN-2D）. 該模型基于傳統的CNN網絡，卷積核為二維，包含多層的卷積和池化操作.

2）帶注意力機制的單通道二維卷積神經網絡模型（CNN-2D-Att）. 該模型在CNN-2D基礎上，增加了基于特征分量的注意力機制.

3）雙通道二維卷積神經網絡模型（CNN-2D-

TChan）. 在CNN-2D網絡基礎上，設計了上下兩個通道，分別進行多次卷積和池化操作，然后進行特征融合，進而分類輸出.

4）多通道一維有池化卷積神經網絡模型（CNN-1D-MChan）. 使用多個不同寬度，但長度相同的一維卷積核從多個通道提取數據特征，每一個卷積核長度等于藥敏數據特征向量維度，由于每個二維輸入矩陣經過一次一維卷積后得到的已經是向量，因此，每個通道只進行一次卷積和池化，其它操作與CNN-2D-TChan類似.

5）多通道一維無池化卷積神經網絡模型（CNN-1D-MChan-NoPooling）. 在4）中CNN-1D-MChan網絡基礎上，去除池化操作，每個通道經過一維卷積后，直接進行向量融合，而后進入全連接層.

6）經典深度學習模型[22-25]. 除1）-5）自構建的深度學習網絡模型外，還選用經典分類模型ResNet-18、AlexNet-8、VGG-16，進行對比實驗.

7）機器學習模型.? 選用機器學習分類方法中的隨機森林算法（RF）和決策樹算法（C4.5）作為代表，進行對比實驗. 為使實驗結果更具有可比性，采用與本文一致的aba等5種細菌和抗菌藥物AMK作為輸入，為每個菌種和抗菌藥物建立一對一的分類模型，取5個模型的均值作為最終結果.

3.4.2? ?整體性能對比分析

不同模型的整體性能對比結果如圖2和表2所示. 由于本次實驗的數據屬于結構化數據、數據量比較小、并且特征工程量不大等偶然因素，機器學習不失為一種有效方法，表現出了較好的分類性能. 但是實驗過程中，RF和C4.5兩種機器學習方法也暴露出一些問題，如：在面對訓練集中的噪聲數據時容易出現過擬合現象、隨機森林法的Bootstrap自助采樣做法會導致有些樣本沒有被訓練到、不能表征特征之間的相互關聯等，當訓練數據量非常龐大時，模型性能會被弱化，相反此時深度學習模型卻更具有優勢.

本文主要探究深度學習模型在抗菌藥物耐藥性預測中的應用，從多組對比實驗得到：

1）分類準確度方面，本文所提出的CNN-Att-TChan模型與其它模型相比，F值有一定提升，說明本文模型所引入的多通道等做法能有效提高分類準確度，如圖2所示. 第一，通道數影響. CNN-2D、CNN-2D-TChan、ResNet、Alexnet、VGG的對比實驗中，同是二維卷積，但是雙通道網絡表現出更好的分類效果，CNN-2D-TChan的F值比CNN-2D約高出7%，比經典模型平均約高出10%，可見，增加通道數，能提取到更為豐富的融合高層次和低層次的語義特征，有利于模型的擬合訓練;第二，網絡層數影響. 在CNN-2D和經典模型的對比實驗中，同是單通道，同是二維卷積，但CNN-2D的F值比經典模型平均約高出3%，這是因為本文實驗經典模型的網絡層數基本都比CNN-2D深，其中ResNet-18模型包含17個卷積層和1個全連接層，網絡層數約CNN-2D的三倍，網絡層次越高，越能提取到能表征局部和全局視圖的復雜特征，這適合于復雜圖像的識別與處理，而對于本文的藥敏檢測數據，雖然輸入也可視為圖像，但該圖像矩陣的每一行僅有一個有效值，隨著網絡層數的深入，勢必會引入更多的有效值以外的冗余信息，從而干擾模型的正常訓練;第三，注意力機制影響. 在CNN-Att-TChan與CNN-2D-TChan的對比實驗中，前者比后者增加了一個注意力機制，從實驗結果來看，分類準確度有一定提升，但提升幅度不是特別大，關于注意力機制的作用下文會詳細敘述;第四，卷積核維度影響. 在CNN-2D、CNN-2D-TChan、CNN-1D-MChan的一組實驗中，發現一維卷積的分類準確度遠遠低于二維卷積，下文將進一步進行卷積核維度影響的對比實驗.

2）時間性能方面，Epochs值為50時，各個模型的訓練時長如表2所示，所提出模型的訓練時長，比三個經典模型要短，但較網絡層數相當的CNN-2D模型有所增加. 實驗結果表明，在二維卷積網絡模型中，第一，添加注意力機制，訓練時長約增長26.84%，注意力機制是在“卷積池化后、全連接前”增加的一個操作，通過自學習給每個特征分量分配注意力權重，必然會存在時耗，但是由于注意力機制在各特征分量層面采取的是并行運算方式，因此對整個模型的時間效率不會有太大影響;第二，雙通道較單通道，訓練時長平均高出25.43%，因為每增加一個通道，經過逐步卷積和池化后，勢必會在全連接層產生“層內連乘、層間相加”的大量參數，極大地增加了計算量，從而影響網絡的訓練速度，可以說增加通道數是以降低模型執行效率為代價的.

3.4.3? ?單項性能對比分析

1）注意力機制對比分析. 在上述對比實驗中發現，增加注意力機制，對分類準確度的提升雖然不是特別明顯，但是被正確預測出來的分類數增多. CNN-2D、CNN-2D-TChan和經典模型，在數次測試中最終預測正確的均只有“<=2”這一個分類，這可能是數據集不均衡原因造成，因為整個數據集有約60%都屬于“<=2”類別，大樣本所帶的信息量比小樣本要高，使得分類器自然傾向于大樣本數據. 但是添加注意力機制后，發現有更多的其它小樣本類別被正確預測出來，平均100次測試，有超過50%的概率預測出其它小樣本類別，這是因為注意力機制通過賦予高權重，能有機會聚焦到小樣本特征.

為進一步驗證，本文在一維卷積CNN-1D-MChan和CNN-1D-MChan-NoPooling模型中添加了本文所提出模型中的特征分量（通道域）注意力機制，輔以空間域注意力機制和混合注意力機制（空間+通道），進行對比實驗，實驗結果如表3所示. 結果表明，注意力機制在一維卷積中的作用與在二維卷積中相當，增設注意力機制對于模型分類準確度影響不大，在一維卷積中甚至有微弱下降，但是能有效改善小樣本的預測分類效果. 此外，本文的通道域注意力機制，較空間域注意力機制和混合注意力機制，在預測準確度和小樣本分類預測上的表現不分伯仲.

為進一步評估注意力機制對模型訓練時間性能的影響，本文在一維卷積和二維卷積中分別進行了對比實驗，圖3為不同模型在不同的Epochs下完成一次迭代的訓練時間變化曲線. 由圖3可見，兩組對比實驗中，添加注意力機制后訓練時長均有一定程度的提升. 添加了注意力機制后的一維卷積網絡（CNN-1D-Att）與沒有添加注意力機制的一維卷積網絡（CNN-1D）訓練時長提升幅度非常小，幾乎可以忽略不計;而添加了注意力機制后的二維卷積網絡（CNN-2D-Att）較沒有添加注意力機制的二維卷積網絡（CNN-2D），訓練時長有一定差異，前者比后者平均高出25.36%，如圖，當Epochs為300時，訓練時長多出約42 s，但相對CNN-2D原始時長440 s來說，這個差值可以說比較小，故再次驗證添加注意力機制對于模型訓練時間整體性能影響不大.

2）一維/二維卷積對比分析. 考慮到本文特征向量采用類詞向量建模的方法，輸入矩陣中的每一行構成一個完整的藥敏特征向量，因而有必要進行一維卷積核和二維卷積核的對比實驗，一維卷積核的窗口長度等于樣本特征向量的維數，使得卷積操作只在輸入矩陣的一個方向上進行，以便提取一到多個完整的特征信息. 設計了一組對比實驗，分別是一維卷積模型（CNN-1D）、一維無池化卷積模型（CNN-1D-NoPooling）、普通二維卷積模型（CNN-2D），結果如圖4和圖5所示.

圖4結果表明，CNN-1D-NoPooling的分類準確度略高于CNN-1D，但它們都遠遠低于CNN-2D，這進一步驗證了前文一維卷積在分類準確度方面比二維卷積效果要差的結論，其原因主要是本文的一維卷積操作受輸入矩陣規模局限，只有一層，只能提取低層次特征，雖然移除了池化層，不對特征做精簡以保留竟可能多的特征，但由于一維卷積提取到的特征單一、泛化能力弱等問題，削弱了模型訓練質量. 此外，在時間復雜度影響方面，如圖5所示，一維卷積的訓練時長要比二維卷積少出約60%，一方面是由于一維卷積的網絡模型層數少，導致網絡模型整體復雜度降低，另一方面是一維卷積過程中卷積核規模、輸出特征規模變小致使單個卷積層時間復雜度下降.

4? ?結? ?論

本文提出一種融合注意力機制的雙通道卷積神經網絡模型用于檢驗醫學中抗菌藥物的耐藥性預測. 該方法通過上下兩個通道對建模后的送檢數據矩陣做不同粒度的特征提取，每個通道經過卷積和池化后引入注意力機制，使模型聚焦重要的特征信息，而后將兩個通道的特征進行融合，從而完成分類輸出. 將模型在某三甲醫院細菌藥敏檢測歷史數據集上，與多種不同方法進行了對比實驗，結果表明，本文所提出方法在整體分類準確度和小樣本分類方面表現出更好的效果，具有一定的可行性和有效性. 下一步工作，將對原始數據存在的細菌類型和類別不均衡問題作進一步的探索和研究，提高輸入數據質量，從而進一步提升模型分類質量.

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