阿奇霉素的抗病毒活性及其在COVID-19上的使用

王釧 萬清峰 黃強 楊林

【摘要】目前新型冠狀病毒肺炎仍在世界范圍內流行。現行治療策略中，老藥新用可能是抗擊嚴重急性呼吸綜合征最快最有效的策略。阿奇霉素與羥氯喹或氯喹聯合使用是一種新的嘗試。本文從阿奇霉素體外抗病毒活性、抗病毒潛在機制、藥理學、臨床研究、安全性等方面加以論述，以期對日后臨床治療、藥物研發及基礎醫學研究提供參考。

【關鍵詞】阿奇霉素；抗病毒活性；COVID-19；臨床藥理學

[中圖分類號]R978.7 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2021）03-0094-02

當前由SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的COVID-19（Coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行，還沒有有效的疫苗或藥物可以對抗該病毒。治療COVID-19患者最常見最可能的藥物包括抗病毒藥物（瑞德西韋、羥氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）、氯喹（Chloroquine，CQ）、阿比朵爾）和輔助藥物（抗壞血酸、阿奇霉素、皮質類固醇）等[1]。

阿奇霉素（azithromycin，AZ）是Kobrehel G等[2]發現的第一個15元環大環內酯類抗生素，突出特點是：有優越的藥代動力學性質[3]，口服給藥后可迅速分布到感染組織并富集于感染部位，主要用于治療呼吸道、腸道和泌尿生殖系統的細菌感染。作為抗菌劑，安全性已得到證實。AZ對絕大多數病原菌的最低抑制濃度為2.0 mg/L（2.67μM）[4]。AZ的抗菌作用機制是與微生物50S核糖體亞基的23S rRNA結合，抑制細菌蛋白合成，阻礙50S核糖體亞基的組裝。

AZ未被批準用于治療病毒感染，然而，一些醫院已開始將AZ與HCQ或CQ聯合使用以治療COVID-19。法國馬賽的一項單組非隨機研究表明，HCQ單獨或與AZ聯合使用可降低COVID-19患者的病毒載量[5]。本研究得出結論，HCQ與降低病毒載量有關，AZ對其效果進行了補充。在隨后的一項研究中，80名COVID-19患者接受了HCQ和AZ。定量PCR檢測病毒載量迅速下降，在第5d，97.5%的患者呼吸道樣本的病毒培養為陰性，這比之前病例中未治療的患者早得多[6]。可見，AZ和HCQ在減少傳播和治療COVID-19方面具有潛在療效。本文對其體外抗病毒活性和多種病毒感染臨床研究進行綜述，以支持未來對照研究的設計。

1 阿奇霉素的體外抗病毒特性

阿奇霉素已被證明在體外對寨卡和埃博拉病毒具有活性。除H1N1流感病毒外，AZ對抗病毒病原體50%的抑菌濃度范圍為1～6μM。在感染72h的潛伏期后，AZ對抗導致COVID-19的SARS-CoV-2病毒的體外EC50為2.12μM，在相同研究中，相同實驗條件下，HCQ的體外EC50為4.17μM。在一項單獨研究中，60h潛伏期后，體外觀察到2μMHCQ與10μMAZ聯用完全抑制了人肺SARS-CoV-2病毒的復制[7]。

2 抗病毒活性的潛在機制

確切機理尚不清楚，然而，已提出了多種機制來推測AZ的抗病毒特性。核內體的成熟和功能需要酸性環境，AZ是一種弱堿，在細胞內優先聚集在內體小泡和溶酶體中，可提高pH水平，并可能阻止溶酶體的內吞作用和/或病毒遺傳脫落，從而限制病毒復制[8-9]。如流感和HIV等包膜病毒的脫殼也需要酸性環境[10]，冠狀病毒也是包膜病毒也可能有類似的機制。HCQ和CQ的抗病毒作用也具有類似機制[11]。

AZ的假定抗病毒作用也可能是通過宿主干擾素（IFN）途徑介導的抗病毒反應的整體放大來介導的。數據表明，AZ具有誘導模式識別受體、IFNs和干擾素刺激基因的能力，從而導致病毒復制的減少。另外，AZ直接作用于支氣管上皮細胞，維持其功能，減少粘液分泌，促進肺功能。

3 藥理學

口服AZ吸收迅速，血清半衰期長（68h），分布廣泛（31 L/kg），在各種感染組織中具有良好的穿透性，包括肺組織。肺組織和支氣管沖洗的終半衰期分別為133h和74h。由于AZ獨特的藥代動力學特性，加上體外針對幾種病毒的靶組織濃度超過EC50，AZ可能在呼吸道病毒感染（包括SARS-CoV-2）中發揮潛在的治療作用。對于COVID-19感染，老年患者可能更容易發生尖端扭轉型室速。在給這一人群服用AZ時應謹慎。

4 臨床研究

截至2020年4月8日，在clinicaltrials.gov （https：//clini caltrials.gov /）上列出了19項使用AZ和COVID-19的研究，主要以病毒載量為終點，這些研究將進一步探討AZ的使用。盡管這些研究存在局限性，但總的來說，它們提供了初步證據，表明在各種治療方案中加入AZ可以影響病毒感染的進程，并有可能影響臨床結果。

5 安全性

雖然未獲批準，但AZ和CQ的聯合用藥在健康受試者和感染瘧疾的患者中耐受性良好。一般而言，最常報道的AZ聯合CQ治療相關的不良反應通常是胃腸道性質的，包括腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛，也有瘙癢的報告，這被認為是繼發于CQ。延長心臟復極和QT間期，這可能會增加尖端扭轉型室性心動過速的風險，已在大環內酯（包括AZ）的治療中看到，CQ也會延長QT間期。由于阿奇霉素和羥氯喹的相關性可能導致潛在的心臟損害，特別是對于有心血管病史的老年人，必須采取措施來保障患者安全[12]。

6 討論

體外證據表明，AZ具有抗病毒特性，包括對抗SARS-CoV-2，一個可能機制是AZ的細胞內隔離導致內體和/或溶酶體pH值的增加。細胞內缺乏最佳的酸性環境可能會減弱病毒復制。這一機制與CQ和HCQ類似，可解釋這兩種弱堿藥物如何互補抑制病毒復制。其他可能的機制，包括擴增宿主的IFN通路介導的抗病毒反應以及AZ可能干擾病毒進入。另外據報道，AZ具有抗炎活性，可改善由SARS-CoV-2感染引起的炎癥過程，由于COVID-19患者出現了細菌共感染，AZ可能在特定病原體的治療中發揮作用。

總之，本文為AZ聯合HCQ在治療COVID-19的研究提供了基礎。對于中重度COVID-19住院患者，通常考慮HCQ和AZ聯合治療。雖然這種組合的安全性有爭議，但在評估風險-利益平衡時必須極為謹慎。

參考文獻

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作者簡介：王釧（1986-），女，漢族，山西省侯馬市人，碩士學歷，助教，研究方向：生物化學。