GDF-15水平與2型糖尿病腎病分期相關(guān)性Meta分析

周佳奇 梁棟 周琪 張慧 張清潭

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末期腎臟病的主要病因之一。DN的早期臨床癥狀是尿白蛋白排泄增加，稱為微量白蛋白尿，被認(rèn)為是DN的預(yù)測因子。然而，微量白蛋白尿檢測作為腎損害的診斷方法有其局限性，首先，25%～55%的2型糖尿病合并慢性腎功能不全患者尿白蛋白正常；其次，45%～55%的患有慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者尿白蛋白正常，這表明微量白蛋白尿并不是腎臟疾病進(jìn)展的一個強(qiáng)有力和恒定的預(yù)測因子[1]。血清生長分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是一種應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞因子，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族。在各種組織包括心臟和腎臟組織中GDF-15水平隨組織損傷程度加重而增加[2]。有研究表明較高水平的GDF-15可作為獨(dú)立預(yù)測DN患者全因死亡率和心血管疾病發(fā)生率的指標(biāo)[3]。但目前沒有大量證據(jù)表明GDF-15水平與DN嚴(yán)重程度的關(guān)系。因此本研究采用Meta分析方法對GDF-15水平與DN不同分期的關(guān)系，以期指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后判斷。

1 對象和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 計算機(jī)檢索 CNKI、Pubmed、Cochrane Liabrary、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，自建庫以來至2020年7月公開發(fā)表的有關(guān)GDF-15與DN相關(guān)性的文獻(xiàn)。中文檢索詞為“糖尿病腎病”“生長因子-15”；英文檢索詞為“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“GDF-15”。對入選文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

1.2 數(shù)據(jù)采集

1.2.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）公開發(fā)表的GDF-15與DN相關(guān)的病例對照研究，文獻(xiàn)提供樣本量、血清GDF-15水平；（2）研究對象為確診的2型糖尿病患者；（3）DN分期根據(jù)Mogensen分期進(jìn)行劃分，同時根據(jù)尿白蛋白/肌酐比率（UACR）分為正常白蛋白尿組（UACR＜30 μg/mg）、微量白蛋白尿組（30 μg/mg＜UACR＜300 μg/mg）和大量白蛋白尿組（UACR≥300 μg/mg），剔除單獨(dú)研究其中兩組的文章；（4）對于同一作者及科室的多篇文獻(xiàn)，只選取樣本量最大的文獻(xiàn)；（5）均采用ELISA法測定GDF-15水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、研究數(shù)據(jù)不全及分組不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、研究對象為動物實(shí)驗(yàn)或1型糖尿病患者研究。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review manager 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性結(jié)果選取固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型求效應(yīng)合并量。若P＞0.1且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型；若P＜0.1或I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)性變量采用SMD，效應(yīng)量以95%CI表示，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚，若難以判斷時采用Stata 12.0軟件中的Egger′s檢驗(yàn)方法進(jìn)一步明確。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 通過對文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共收集文獻(xiàn)63篇，后對標(biāo)題及摘要進(jìn)行閱讀，篩選得到15篇文獻(xiàn)，最后進(jìn)行全文閱讀，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入研究文獻(xiàn)9篇[6-14]，包括1 652例研究對象，其中正常白蛋白尿組796例，微量白蛋白尿組466例，大量白蛋白尿組390例。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組GDF-15水平比較 異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2＝91%，P＜0.05，表示各研究之間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，微量白蛋白尿組GDF-15水平高于正常白蛋白尿組[SMD＝0.87，95%CI：0.42～1.33，P＜0.05]。見圖 2。

圖2 微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組GDF-15水平比較Meta分析森林圖（GDF-15為生長分化因子-15）

2.2.2 大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組GDF-15水平比較異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2＝98%，P＜0.05，表示各研究之間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，大量白蛋白尿組GDF-15水平高于微量白蛋白尿組[SMD＝2.57，95%CI：1.01～4.13，P＜0.05]。見圖 3。

圖3 大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組GDF-15水平比較Meta分析森林圖（GDF-15為生長分化因子-15）

2.2.3 大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組GDF-15水平 比較異質(zhì)性分析結(jié)果顯示I2＝98%，P＜0.05，表示各研究之間存在異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，大量白蛋白尿組GDF-15水平高于正常白蛋白尿組[SMD＝3.49，95%CI：1.84～5.15，P＜0.05]。見圖 4。

圖4 大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組GDF-15水平比較Meta分析森林圖（GDF-15為生長分化因子-15）

2.3 發(fā)表偏倚及靈敏度

2.3.1 發(fā)表偏倚 由圖5、6、7可知各研究不對稱分布，可認(rèn)為納入研究結(jié)果間不排除發(fā)表偏倚的存在。進(jìn)一步采用Egger′s檢驗(yàn)方法分別對各組進(jìn)行檢驗(yàn)，微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較可得95%CI：-12.93719～1.951265，P＞0.05提示不存在發(fā)表偏倚。大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組比較95%CI：4.463899～55.48176，P＜0.05，提示存在發(fā)表偏倚。大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較 95%CI：0.7948487～38.49315，P＜0.05，提示存在發(fā)表偏倚。

圖5 微量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較

圖6 大量白蛋白尿組與微量白蛋白尿組比較

圖7 大量白蛋白尿組與正常白蛋白尿組比較

2.3.2 靈敏度分析 對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，研究間具有異質(zhì)性（I2＞50%）。3組中顯示單個研究所占權(quán)重相當(dāng)，逐個排除嚴(yán)格研究對異質(zhì)性無明顯影響，合并效應(yīng)量差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β家族的一種應(yīng)激反應(yīng)細(xì)胞因子，其基礎(chǔ)表達(dá)僅可在肝臟和胎盤組織中檢測到。據(jù)報道，在2型糖尿病患者發(fā)病之前，GDF-15水平即可出現(xiàn)升高，提示GDF-15可能參與2型糖尿病患者發(fā)病前體內(nèi)的抗炎反應(yīng)[15]。此外在肥胖型2型糖尿病患者中，GDF-15水平比非糖尿病肥胖患者高，并且GDF-15水平與胰島素抵抗相關(guān)。在2型糖尿病患者中，GDF-15水平與 BMI、體脂、FPG、糖化 Hb、胰島素抵抗指數(shù)、腰高比、年齡、動脈壓、TG、肌酐、血糖、超敏CRP、DN呈正相關(guān)，與胰島素、貧血呈負(fù)相關(guān)[16]。對人腎細(xì)胞的培養(yǎng)研究表明，在損傷、缺氧或細(xì)胞因子/生長因子刺激后，GDF-15水平迅速被誘導(dǎo)表達(dá)增加。GDF-15水平升高與慢性腎臟疾病的發(fā)生相關(guān)，并提示患者腎功能的迅速減弱。有研究表明在2型糖尿患者中GDF-15水平可以預(yù)測DN患者之后的蛋白尿情況，說明GDF-15水平與腎小球功能障礙的進(jìn)展有關(guān)[17]。在2型DN中，隨著Mogensen期的增加，GDF-15水平也升高，因此，GDF-15水平升高是微量白蛋白尿升高的獨(dú)立危險因素，它與微量白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率均顯著相關(guān)，因此通過GDF-15水平可能實(shí)現(xiàn)早期診斷、評估和預(yù)測2型DN[18]。本Meta分析結(jié)果顯示，微量白蛋白尿組GDF-15水平高于正常白蛋白尿組[SMD＝0.87，95%CI：0.42～1.33，P＜0.05]，大量白蛋白尿組GDF-15水平高于微量白蛋白尿組[SMD＝2.57，95%CI：1.01～4.13，P＜0.05]和正常白蛋白尿組[SMD＝3.49，95%CI：1.84～5.15，P＜0.05]，說明 GDF-15水平的變化隨著DN的嚴(yán)重程度加重而升高，GDF-15水平與DN的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，因此在一定程度上可通過GDF-15水平反應(yīng)DN的嚴(yán)重程度，但其能否作為DN分期的指標(biāo)，仍需要進(jìn)一步的研究。

綜上所述，在DN患者中血清GDF-15水平隨著疾病的嚴(yán)重程度加重而升高，表明未來在臨床上可通過GDF-15水平的變化判斷DN嚴(yán)重程度乃至DN分期，同時動態(tài)監(jiān)測GDF-15的水平在一定程度上對DN治療效果及預(yù)后有臨床指導(dǎo)意義。