以多發(fā)性肌炎起病的戊二酸尿癥Ⅱ型1例并文獻復(fù)習(xí)

胡斌 盧美萍

患兒女，7歲。2019年2月29日因“乏力3月余”入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院。患兒3月余前出現(xiàn)走路乏力，步行5min左右即不愿行走，且上樓困難，平臥不能抬頭，無肌肉疼痛，無飲水嗆咳，無吞咽及呼吸困難。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查顯示血肌酸激酶升高2倍，ALT 315 U/L，顱腦MRI和肌電圖檢查結(jié)果正常，診斷為肝炎，予護肝治療后癥狀曾有緩解，但因癥狀復(fù)發(fā)來本院就診。其父母非近親結(jié)婚，家族史、生長發(fā)育史、預(yù)防接種史無殊。入院查體：一般情況可，無皮疹，心肺無殊，腹平軟，肝脾無腫大，頸前屈肌肌力下降，平臥不能抬頭，四肢近端對稱性肌無力，肌力Ⅳ級，肌腱反射存在，神經(jīng)系統(tǒng)查體均陰性；血液生化檢查：血清肌酸激酶541 IU/L（正常＜163 IU/L），ALT 121 U/L（正常＜40 U/L），AST 99 U/L（正常＜40 U/L）；血氣、電解質(zhì)、總蛋白、血糖、乳酸、甲狀腺功能均正常；肌電圖提示肌源性損害；左股四頭肌活檢HE染色結(jié)果顯示肌束周圍萎縮，膜性細胞核增加，肌束之間少量淋巴組織，提示炎性肌病；腰骶MR平掃檢查結(jié)果提示肌層信號在T2WI信號呈不同程度偏高，L4～S1水平兩側(cè)豎脊肌異常信號。初步診斷為多發(fā)性肌炎。靜脈注射免疫球蛋白和甲基強的松龍，癥狀好轉(zhuǎn)后序貫口服甲基強的松龍。出院后門診復(fù)查串聯(lián)質(zhì)譜檢測結(jié)果顯示血漿多種酰基肉堿水平明顯增高（見表1），全外顯子基因檢測發(fā)現(xiàn)電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白脫氫酶（electron transfer flavoprotein dehydrogenase，ETFDH）復(fù)合雜合突變，為C.1395A＞G（p.Y465X）和C.250G＞A（p.A84T），分別來自父親和母親，提示晚發(fā)型戊二酸尿癥Ⅱ型（glutaric aciduria type Ⅱ，GA Ⅱ）。于是減停激素，口服核黃素（100 mg/d）、左旋肉堿（1 000 mg/d）、輔酶 Q10（100 mg/d）治療，于治療后1、3個月和1年隨訪，患兒肌力完全恢復(fù)正常，病情穩(wěn)定。

表1 核黃素和左旋肉堿治療前后患兒血漿脂酰肉堿水平的變化（μmol/L）

討論根據(jù)發(fā)病年齡和嚴(yán)重程度，GAⅡ可分為3種臨床類型，其中Ⅰ型為新生兒起病合并先天性畸形，Ⅱ型為新生兒起病不伴先天性畸形，Ⅲ型為晚發(fā)型。Ⅰ型或Ⅱ型通常在新生兒時期出現(xiàn)嚴(yán)重代謝性酸中毒癥狀，可伴有嚴(yán)重低血糖和高氨血癥，新生兒期病死率高；而晚發(fā)型GAⅡ從嬰兒期至成年均可發(fā)病，兒童患者相對罕見，臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性[1]。

本病例在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因肝酶升高診斷為肝炎，在本院住院期間，根據(jù)患兒四肢近端肌無力、肌酶增高、肌電圖提示肌源性損害、肌肉活檢提示炎性肌病，根據(jù)多發(fā)性肌炎Bohan/Peter標(biāo)準(zhǔn)分類[2]，被診斷為多發(fā)性肌炎。本研究團隊在作病理活檢時只采用了常規(guī)石蠟包埋、HE染色，切片中出現(xiàn)的空泡與糖原空泡無法區(qū)分，造成了脂質(zhì)沉積性肌病的漏診，而典型的晚發(fā)型GAⅡ患者肌肉活檢結(jié)果應(yīng)為脂質(zhì)沉積性肌病，而非炎性病變，這可能是臨床誤診的主要原因。后通過油紅染色、糖原染色和改良Gomori染色，分別可見大量脂肪滴、糖原沉積和紅色纖維斷裂等GAⅡ典型病理改變[3]。雖然臨床表現(xiàn)極為相似，但與多發(fā)性肌炎相比，包括GAⅡ在內(nèi)的遺傳代謝性肌病在嬰幼兒及青少年時期起病更常見，除了肌病表現(xiàn)外，常可合并全身癥狀如代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；由于脂肪酸無法氧化代謝產(chǎn)生能量，干擾肌纖維內(nèi)脂質(zhì)代謝，代謝性肌病常表現(xiàn)為運動不耐受，休息后癥狀有不同程度緩解，病程可有波動性；且激素治療對于代謝性肌病往往效果不理想。當(dāng)出現(xiàn)以上臨床特征時應(yīng)高度懷疑遺傳代謝性肌病，需完善串聯(lián)質(zhì)譜、尿液有機酸分析和基因檢測。

通過檢索2000年至今Pubmed英文數(shù)據(jù)庫和知網(wǎng)、萬方中文數(shù)據(jù)庫診斷為兒童和青少年起病的晚發(fā)型GAⅡ共28篇文獻、37例患者。首次發(fā)病的中位年齡是10歲，最小5月齡，最大17歲，男女比例約為2∶1；以肌病為首發(fā)癥狀者 25例（67.6%），有代謝紊亂表現(xiàn)包括非酮癥酸中毒、低血糖、高血氨等者13例（35.1%），有神經(jīng)精神癥狀者10例（27%）；肌肉活檢病理檢查報告均提示脂質(zhì)沉積性肌病。晚發(fā)型GAⅡ最常見的癥狀是肌病，以發(fā)作性或進行性肌無力和肌疲勞為特征，主要累及近端肢體、頸部肌肉和咬肌，肌酶升高，甚至出現(xiàn)顯著橫紋肌溶解[4]；部分病例表現(xiàn)為代謝性紊亂，包括低血糖、非酮癥酸中毒，且由于脂質(zhì)代謝障礙，可出現(xiàn)異常的脂肪肝和高膽固醇血癥，這些患者常伴有間歇性惡心、嘔吐、厭食癥等；少數(shù)患者以腦病首發(fā)，如精神運動發(fā)育遲緩[4-5]和抑郁暴躁等精神障礙[6]，MRI檢查可顯示類似多發(fā)性硬化的腦白質(zhì)異常[7]，也可出現(xiàn)脊髓損傷[8]。也有罕見報道不可逆性聽力損失患者[9]。晚發(fā)型GAⅡ臨床預(yù)后較好，上述37例患者中僅有2例死亡，1例因膿毒癥誘發(fā)嚴(yán)重橫紋肌溶解而死亡，另1例合并心肌病，因心力衰竭搶救無效死亡。

GAⅡ不同的臨床表型可能與導(dǎo)致不同水平的殘留電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白（electron transfer flavoprotein，ETF）/ETFDH 酶 活 性的ETF/ETFDH突變有關(guān)，無義突變、框移突變和導(dǎo)致mRNA嚴(yán)重降解的剪切突變常與嚴(yán)重臨床表型有關(guān)，錯義突變常有ETF/ETFDH殘余酶活性，可防止胎兒發(fā)育為先天性異常[10]。黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucletide，F(xiàn)AD）是ETF/ETFDH的輔助因子和分子伴侶，F(xiàn)AD結(jié)合部位的基因突變可能會造成更嚴(yán)重的臨床表型。本研究團隊檢測出患兒C.1395A＞G（p.Y465X）和 C.250G＞A（p.A84T）復(fù)合雜合ETFDH基因突變，前者來自患者的父親，后者來自母親。兩個突變位點此前均有報道，其中來自母親的突變位點c.250G＞A為我國南方地區(qū)的熱點突變[1]。

線粒體基質(zhì)中脂肪酸氧化產(chǎn)生的電子首先轉(zhuǎn)移到ETF和ETFDH，然后被轉(zhuǎn)運到位于線粒體內(nèi)膜的輔酶Q，最后供給氧化磷酸化產(chǎn)生ATP，為機體大多數(shù)組織提供所需要的能量。ETF/ETFDH突變可導(dǎo)致此電子傳遞鏈?zhǔn)軗p。核黃素作為FAD的前體，可通過提高FAD濃度來穩(wěn)定突變的黃素蛋白，從而增加ETFDH編碼的蛋白活性。大多數(shù)晚發(fā)型GAⅡ患者對核黃素治療敏感。左旋肉堿是核黃素治療的輔助用藥，但不增加療效。有報道1例誤診為原發(fā)性肉堿缺乏癥的GAⅡ患者長期單獨服用左旋肉堿7年，肌肉萎縮仍緩慢進展，不能預(yù)防脂質(zhì)沉積性肌病的發(fā)生[11]。ETFDH缺陷可能導(dǎo)致繼發(fā)性輔酶Q10缺乏癥[12]，給予輔酶Q10治療可緩解臨床癥狀，但并非所有GAⅡ患者都缺乏輔酶Q10[13]。因誤診為多發(fā)性肌炎而予激素治療，常可見部分療效，但激素對于改善脂肪酸代謝的合理性并沒有依據(jù)，效果弱于核黃素[14]，并可能帶來其他不良反應(yīng)。

綜上所述，多發(fā)性肌炎和GAⅡ均可表現(xiàn)為肌酶升高、四肢近端肌群無力、肌電圖肌源性損害，但前者為自身免疫炎癥性疾病，激素治療有效；后者主要表現(xiàn)為脂質(zhì)代謝障礙導(dǎo)致的一系列代謝紊亂、脂質(zhì)沉積性肌病等，對核黃素治療敏感，兩者的肌肉活檢病理表現(xiàn)不同，串聯(lián)質(zhì)譜、尿液有機酸分析和基因檢測有助于診斷。結(jié)合本病例的診治經(jīng)驗，顯示對四肢近端肌群無力為首發(fā)表現(xiàn)的患者，需注意與代謝性肌病的鑒別。