替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦、血必凈三者聯合治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌重癥肺炎的臨床研究

龐郁炬 許志明 鐘如柱 陳薈鵬

廣東省廉江市人民醫院呼吸與危重癥醫學科二區，廣東廉江 524400

廣泛耐藥鮑曼不動桿菌（extensively drug-resistant Acinetobacter baumanii，XDR-AB）重癥肺炎（severe pneumonia，SP）是呼吸與危重癥醫學科常見的疾病，其病情復雜且危重，具有較高的致死率[1-2]。替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）治療XDRAB感染是《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中推薦的方案之一[3]，而血必凈是一種中成藥，主要由川芎、紅花、赤芍、當歸、和丹參等中藥提取物共同制成，適用于細菌感染導致的炎癥等綜合反應，可以拮抗內毒素，介導炎癥反應，對全身性炎癥有較好的治療效果，在治療XDR-AB SP中也有良好療效[4]，但替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦和血必凈三者聯合治療XDR-AB SP的研究較少，本研究通過探討替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦和血必凈聯合治療XDR-AB SP的臨床價值，以期為XDRAB SP的治療提供臨床依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年11月至2020年11月廉江市人民醫院收治的XDR-AB SP患者100例為研究對象，SP的診斷依據美國感染疾病協會/美國胸科協會制訂的標準[1]。XDR-AB的判斷依據《廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實驗診斷、抗菌治療及醫院感染控制：中國專家共識》中的標準[5]。納入標準：①微生物檢查證實SP的病原菌為XDR-AB；②年齡18～75歲；③臨床資料完整。排除標準：①對本研究使用藥物過敏或者禁忌者；②近期服用影響觀察指標藥物者；③合并免疫系統疾病、肺纖維化、血液系統疾病、惡性腫瘤者；④未完成療程者。采用隨機數字表法把患者分為對照組和觀察組，每組各50例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。研究對象均簽署知情同意書，并得到本院醫學倫理委員會批準（2019116）。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組給予替加環素（福安藥業集團湖北人民制藥有限公司，國藥準字H20183146）聯合頭孢哌酮/舒巴坦（商品名：舒普深，輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20020598）治療。替加環素首次100 mg靜脈滴注，之后每12小時靜脈滴注50 mg，連續治療14 d。頭孢哌酮/舒巴坦每次3 g靜脈滴注，3次/d，連續治療14 d。觀察組采用替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦、血必凈三者聯合治療。替加環素和頭孢哌酮/舒巴坦的使用方法與對照組相同。血必凈（天津紅日藥業股份有限公司，國藥準字Z20040033）的注射劑量為：100 ml血必凈加入100 ml生理鹽水，在30～40 min內滴畢，1次/d，連續治療14 d。

1.3 觀察指標及評價標準

統計兩組細菌清除情況。檢測兩組治療前后的血清炎癥因子[白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C反應蛋白（C reactive protein，CRP）]濃度和細胞免疫指標（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）評價兩組的療效。IL-6和TNF-α的檢測由廣州金域醫學檢驗中心協助完成。細菌清除標準：連續3次細菌培養結果均為陰性定義為清除；連續3次細菌培養結果均為其他細菌而且XDR-AB消失定義為替換；連續3次細菌培養結果仍是XDR-AB定義為未清除。總清除率=（清除+替換）例數/總例數×100%[6]。療效評價標準：患者咳嗽等不適癥狀消失，X線胸片顯示炎癥完全吸收定義為顯效；患者咳嗽等不適癥狀有顯著緩解，X線胸片顯示50.0%以上的肺部炎癥已經消失定義為有效；患者咳嗽等不適癥狀無顯著改善，甚至加重，X線胸片顯示肺部炎癥無改善，甚至有所擴大或患者死亡定義為無效[7]。

1.4 統計學分析

統計學處理采用SPSS 22.0統計學軟件，計量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料和等級資料以[n（%）]表示，采用Pearson卡方檢驗、Yates卡方檢驗或秩和檢驗分析數據，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者細菌清除情況比較

觀察組的清除率和總清除率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者細菌清除情況比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后炎癥因子比較

兩組治療前的IL-6、TNF-α和CRP濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療后的IL-6、TNF-α和CRP濃度均明顯低于治療前（P＜0.05），觀察組治療后的IL-6、TNF-α和CRP濃度均明顯低于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子比較（x ± s）

2.3 兩組患者治療前后細胞免疫指標比較

兩組治療前的CD4+百分比、CD8+百分比和CD4+/CD8+值比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組治療后的CD4+和CD4+/CD8+值均明顯高于治療前（P＜0.05），觀察組治療后的CD4+百分比和CD4+/CD8+比值均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后細胞免疫指標比較（x ± s）

2.4 兩組患者療效比較

兩組療效分級總體分布不同，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者療效比較[n（%）]

3 討論

近年來，XDR-AB的檢出率逐年升高，是SP的常見病原菌[8]。替加環素是甘氨酰環素類抗生素，其獨特的化學結構能與細菌30s核糖體結合，阻斷細菌tRNA與核糖體A位結合，使氨基酸無法合成肽鏈，從而阻止細菌蛋白質合成，而且替加環素不會受到細菌的酶靶位改變、外排系統、β-內酰胺酶、靶位修飾等耐藥機制影響，但替加環素缺乏直接殺菌作用，與舒普深聯合使用可產生良好的協同殺菌作用[9]，這可能是兩組的總清除率均超過60%的原因。觀察組的清除率和總清除率均明顯高于對照組，提示加用血必凈有利于XDR-AB的清除，分析原因可能與血必凈、替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦三者聯合應用可協同拮抗XDR-AB外排泵與核糖體耐藥機制，進而增強整體的殺菌能力有關[10]。

血必凈可有效拮抗內毒素，同時對內源性炎性介質的失控釋放具有明顯的抑制作用[10]。兩組治療后的IL-6、TNF-α和CRP濃度均明顯低于對照組，這可能與兩組的治療方案對XDR-AB的清除均有一定效果有關。觀察組治療后的IL-6、TNF-α和CRP濃度均明顯低于對照組，提示血必凈可降低炎癥因子水平，分析原因可能是：①血必凈能有效拮抗內毒素，還可通過干預單核細胞組織因子和蛋白酶激活受體家族的表達，從而降低炎癥因子的生成和組織因子等促炎因子的分泌[11]；②血必凈可促進蛋白C表達，降低核轉錄因子-κB蛋白水平，抑制TNF-α等釋放，從而阻斷失控性炎癥反應，此外，血必凈還可通過調節細胞內鈣離子水平進而阻斷炎癥因子釋放[1，12]；③觀察組的XDR-AB清除率和XDR-AB總清除率均明顯高于對照組。

免疫失衡是SP患者病情加重甚至死亡的常見原因之一[13]。兩組治療后的CD4+百分比、CD8+百分比和CD4+/CD8+值均明顯高于治療前，提示兩組的細胞免疫功能均有明顯改善，原因可能是：機體免疫力與炎癥反應關系密切，降低炎癥反應程度可改善患者免疫功能[14]，而兩組治療后的炎癥因子濃度均明顯低于治療前。觀察組治療后的CD4+百分比、CD8+百分比和CD4+/CD8+值均明顯高于對照組，提示血必凈可改善SP患者的免疫功能，分析原因可能是：①血必凈的中藥成分（如丹參酮ⅡA）可通過調節樹突狀細胞表型等方式進而提高SP患者的細胞免疫功能[14]；②血必凈可減輕SP患者的炎癥反應和改善肺部微循環，進而改善患者的細胞免疫功能[15]；③血必凈可通過抑制高遷移率族蛋白B1，促進調節性T淋巴細胞凋亡等途徑來改善機體細胞免疫功能[11]。

觀察組的療效明顯好于對照組，分析原因可能如下：①抗菌藥物聯合血必凈治療SP可達到細菌、炎性介質、內毒素、免疫功能并治的效果，從而更有效控制感染，提高臨床療效[16]；②血必凈具有抑制血栓素A2合成酶的活性，從而降低血漿黏度，擴張血管，提高SP患者的血氧水平和呼吸功能[1]；③血必凈可縮短機械通氣時間和患者肺部感染癥狀緩解時間[17]。

綜上所述，替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦和血必凈三者聯合治療XDR-AB SP可提高XDR-AB清除率、細胞免疫功能和療效，同時可降低炎癥反應程度。