達格列凈對2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者IL-6、左室舒張功能的影響

宋青青 黃 春 黃云飛 吳 嵐 周 波

1.廣東省湛江中心人民醫院內分泌代謝科，廣東湛江 524037；2.廣東省湛江中心人民醫院特需病區，廣東湛江 524037

心力衰竭（heart failure，HF）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最常見的心血管并發癥，糖尿病患者HF發生率是非糖尿病的4～8倍[1]。口服降糖藥物用于改善T2DM患者的血糖狀態，提高血糖控制率，有些降糖藥物有增加心血管事件的副作用[2-3]，如羅格列酮、沙格列汀、阿格列汀有潛在增加HF的發生風險。因此目前急需尋找T2DM合并HF時安全、有效且能改善心功能的降糖藥物。國外研究[4]顯示達格列凈可以改善HF患者左室舒張功能，但其具體機制尚不明確。炎癥因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）在HF的發生、發展中起重要作用。近來研究[5-6]顯示通過抑制炎癥反應可以緩解HF。基于此本研究對于T2DM合并HF患者使用達格列凈治療，觀察其對IL-6的水平和左心室舒張功能影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6—12月在湛江中心人民醫院內分泌科就診的2型糖尿病合并慢性左心力衰竭患者100例（心功能Ⅰ～Ⅲ級），所有患者均符合世界衛生組織關于2型糖尿病的診斷標準：三多一少癥狀，隨機靜脈血葡萄糖＞11.1 mmol/L，或者空腹靜脈葡萄糖＞7.0 mmol/L，或者OGTT 2 h靜脈血葡萄糖＞11.1 mmol/L，重復做一次。CHF診斷依據美國紐約心臟病學會（NYHA）分級Ⅰ～Ⅳ級。左心功能不全的定義：超聲心動圖檢查受試者取左側臥位，采用彩色超聲心動圖儀，在胸骨旁左心室長軸切面測定左心室內徑、LVEF，并測定舒張期二尖瓣口血流頻譜E峰和A峰值。早期左心功能不全診斷以LVEF＜50%及E/A＜1為診斷標準。年齡47～66歲，平均（57.23±8.06）歲。按照隨機、對照研究方法分為對照組、觀察組，各50例。該研究方案經湛江中心人民醫院醫學倫理委員會批準，所有入選患者均已簽署知情同意書。排除標準：合并1型糖尿病、酮癥酸中毒、肝腎功能不全、重度心力衰竭、感染、低血壓、惡性腫瘤等疾病。兩組患者在年齡、性別、血壓、纖維蛋白原（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重指數（BMI）及糖尿病病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均進行心力衰竭標準化藥物治療（ACEI+硝酸酯類、阿司匹林、他汀類、利尿劑）。對照組予胰島素降糖治療，觀察組在對照組基礎上予達格列凈（安達糖，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040，規格：10 mg）10 mg/d降糖治療，兩組患者均治療6個月。

1.3 觀察指標

收集治療前及治療6個月后患者空腹血糖（FPG）、腦鈉肽（BNP）、電解質情況、IL-6、超聲心動圖指標包括左室舒張末期容積（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左 室 射 血 分 數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、舒張早期左室充盈峰速度 （peak velocity of left ventricular filling in early diastole，E）、心房收縮期左心室充盈峰速度（peak velocity of left ventricular filling during atrial systole，A），并計算 E/A比值，比較治療前后各指標的差異，并記錄是否有藥物不良反應及低血糖事件的發生。在治療期間，患者若不能耐受藥物不良反應、不遵守治療計劃或治療無效等可以退出試驗。

血糖測定采用葡萄糖氧化酶（HK）法。HbA1c測定采用高壓液相色譜法。BNP測定采用化學發光法，電解質測定采用離子選擇電極法。IL-6測定采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附（ELISA）法，超聲心動圖采用飛利浦Sonos7500彩色多普勒超聲心動圖儀。

1.4 統計學分析

應用SPSS 18.0統計學軟件進行統計分析，計量資料以（）表示，符合正態分布且方差齊時，兩組間采取獨立樣本t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后心功能指標變化比較

治療6個月后，兩組患者LVEF、E、E/A比值較治療前有所上升，LVEDD、LVEDV、A有所降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組LVEF、E、E/A比值上升明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組LVEDD、LVEDV、A明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能指標變化比較（x ± s）

2.2 兩組患者治療前后BNP、IL-6水平比較

治療6個月后，兩組患者BNP、IL-6水平與治療前比較有所降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，觀察組BNP、IL-6明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后BNP、IL-6水平比較（x ± s）

2.3 兩組患者治療期間不良反應事件發生率比較

兩組患者治療期間觀察組出現1例藥物泌尿系感染，對照組低血糖3例，觀察組低血糖5例、無低血壓情況發生，兩組患者不良反應事件總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療期間不良反應事件發生率比較[n（%）]

3 討論

炎性細胞因子是HF發病機制中的重要因子，HF時，血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、心肌細胞、心肌成纖維細胞均可產生炎癥細胞因子，尤其是被激活滲入心肌間質的巨噬細胞、中性粒細胞可能是心肌局部炎癥細胞因子生成的重要來源。炎性細胞因子包括血管緊張素Ⅱ、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6等，其中IL-6與HF密切相關[7]。有研究表明，給予小鼠IL-6（50×103U/L），心肌細胞心鈉肽和腦鈉肽基因表達均顯著增加，說明IL-6可促進HF的發生[8]。IL-6主要由血管內皮細胞和致敏的單核巨噬細胞產生。當患者出現HF時，機體首先發生代償反應，包括交感神經活性升高和腎素-血管緊張素系統激活等反應，這些代償反應刺激單核巨噬細胞分泌IL-6。另外，HF時IL-1、腫瘤壞死因子-α等，均可誘導IL-6產生。心臟是IL-6作用的靶器官，IL-6一方面可以刺激心肌成纖維細胞增生，另一方面可以促進心肌細胞蛋白質分解，誘導心肌細胞凋亡，從而導致心肌細胞數量減少、心肌收縮單元不斷喪失和心肌順應下降，最終出現進行性心肌重構，使心功能進行性下降而出現HF。IL-6導致心肌重構與心肌細胞膜上糖蛋白130受體系統信號傳遞有關。IL-6可以通過刺激心肌細胞膜上gpl30受體蛋白的過度表達從而導致心臟肥大，導致心室重塑[9]。IL-6可以通過以下幾個途徑導致心功能損害[10]：首先，IL-6通過上調一氧化氮合成酶的表達，促進一氧化氮合成，從而對心肌產生間接的負性肌力作用。一氧化氮是由L-精氨酸在一氧化氮合成酶的氧化作用下產生的，一方面它能夠降低血管張力、降低心肌細胞內鈣離子的濃度從而發揮負性肌力作用；另一方面，過量的一氧化氮對基因具有毒性作用，能夠影響心肌細胞內蛋白質的功能和能量代謝。其次，IL-6可以通過下調心肌肌漿網Ca2+ATP酶（SERCA）表達，使細胞內鈣增加，影響興奮收縮偶聯；最后，IL-6通過Janus激酶（JAK）途徑誘導細胞凋亡和一磷酸腺苷蛋白激酶（adenosine monophosphate protein kinase，AMPK）途徑導致心肌肥厚。循環中IL-6的水平與左室功能障礙的嚴重程度密切相關。近年來有國內研究[11]顯示HF患者體內IL-6濃度變化與心室充盈壓呈正相關，與心功能分級呈正相關，并隨著HF的加重表現為濃度的升高，這些研究提示IL-6可作為HF實驗診斷、程度判斷、預測預后的參考指標。甚至在心力衰竭早期，腫瘤壞死因子-α尚屬正常范圍內時，IL-6水平已有升高，說明IL-6可能更早反映HF的一個敏感性指標。

相關研究[5-6]顯示通過抑制炎癥反應可以緩解心力衰竭。達格列凈為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑，可以通過抑制葡萄糖在腎臟中重吸收而發揮降糖作用。隨著人們對達格列凈的深入研究發現達格列凈除了具有降糖作用外，還可以提高肌肉、肝臟等組織的胰島素敏感性、改善胰島β細胞功能、降低體重、降脂、同時引起滲透性利尿、降低血壓等作用。近年來國外研究[12-13]顯示達格列凈可以減輕肝臟、腎臟炎癥，達格列凈能否通過降低患者體內IL-6濃度改善2型糖尿病合并心力衰竭患者左室舒張功能呢？目前國內外尚無研究報道。Soga等[4]將達格列凈運用于T2DM合并HF患者發現達格列凈可以改善HF患者左室舒張功能，其具體機制尚不明確，可能與其滲透性利尿有關。因此近年來國內外進行了相關研究[14-15]發現達格列凈可以改善急、慢性心功能不全，這一作用可能與AMPK信號通路的激活從而抑制炎癥反應有關。Mark等[16]研究發現在肝臟中激活的AMPK信號通路可以通過內皮型一氧化氮合酶刺激一氧化氮的產生，一氧化氮通過抑制Stat3的激活減弱IL-6介導的hs-CRP表達。因此推測達格列凈可能是通過激活AMPK途徑從而抑制IL-6的表達減輕心肌炎癥、纖維化、細胞凋亡、心肌重構，從而發揮心臟保護作用。

本研究發現達格列凈干預治療6個月后患者左室舒張功能明顯改善，這與國內外研究[2，12]結果一致。本研究發現觀察組和對照組患者體內IL-6水平均升高，證實了心力衰竭患者體內存在炎癥反應，IL-6在心力衰竭發生發展中起重要作用。但觀察組予達格列凈治療后IL-6水平較對照組明顯下降，提示達格列凈可以通過降低IL-6水平減輕炎癥反應改善左室舒張功能，這與本研究推測結果一致。因而推斷達格列凈可以通過激活AMPK信號途徑從而抑制IL-6的表達，從而發揮心臟保護作用。

本研究首次從炎癥因子角度研究達格列凈對左室舒張功能的改善作用，但本研究由于是單中心，樣本量少，今后需要多中心、更進一步長期臨床研究加以驗證。