2型糖尿病患者胃腸道惡性腫瘤標志物CA199的變化及臨床意義

梁碧瑜 譚國據 陳俏容 馮奕東 洪露綺

廣東省陽江市人民醫院內分泌科，廣東陽江 529500

近些年來，隨著經濟的發展，人們的飲食習慣、生活方式和以往相比有了很大的變化。與此同時，糖尿病的發病率與腫瘤發生率也呈顯著上升趨勢。當前對于胃腸道惡性腫瘤患者采取的免疫治療、放療、化療及手術等療法，會對其體內胰島素的分泌水平產生影響，從而引發患者的糖代謝紊亂，甚至會影響到其生命安全[1]。

已有研究顯示，有幾類2型糖尿病患者，如血糖控制差者、易產生并發癥者，他們的血清CA199水平會上升[2]。同時也有研究表明，2型糖尿病患者的CA199水平，與其空腹血糖水平以及HbA1c水平等呈正相關[3-4]。但2型糖尿病患者CA199水平上升與胃腸道惡性腫瘤的發生是否有關聯，仍然存在爭議。所以，本文研究2型糖尿病患者CA199水平上升和胃腸道惡性腫瘤間存在的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2016年1月至2020年1月陽江市人民醫院內分泌科收治的2型糖尿病患者135例，所有患者均經過相關檢查，按照CA199水平升高（CA199≥37 U/ml）的患者為陽性組（n=67），血清CA199水平正常（CA199＜37 U/ml）的患者為陰性組（n=68）。陽性組男33例，女34例，年齡35～72歲，平均（58.2±11.4）歲，平均病程（10.59±4.68）年，BMI（23.23±4.91）kg/m2，收 縮 壓（systolic bloos pressure，SBP）（127.02±10.94）mmHg，舒 張 壓（diastolic blood pressure，DBP）（81.19±2.44）mmHg；陰性組男35例，女33例，年齡38～75歲，平均（60.1±11.9）歲，平均病程（10.26±4.98）年，BMI（24.08±4.12）kg/m2，SBP（126.23±11.45）mmHg，DBP（80.58±2.34）mmHg。陰性組和陽性組患者的性別、年齡、血壓、BMI值、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準

①符合中國糖尿病防治管理指南[5]；②選取年齡≥18歲且≤75歲（至2016年時）；③且自愿加入該項研究并簽署知情同意書；④可耐受治療；⑤病歷資料完整。

1.3 排除標準

①詢問患者病史，排除患有惡性腫瘤、放化療者；②嚴重心血管疾病病史、急性腦梗死、腦出血、胰腺炎、肝腎疾病（肝功能升高3倍以上或有急慢性肝炎、膽道結石病史，尿素氮、肌酐異常者）以及肝膽疾病等可能引發CA199變化的良性疾病；③急慢性感染病史的患者；④糖尿病酮癥酸中毒，應激、合并甲亢及甲減、庫欣綜合征等其他內分泌代謝異常疾病患者；⑤血液系統疾病（如異常血紅蛋白病、貧血等）；⑥存在精神疾病、意識有障礙的患者。

1.4 方法

對于所有的患者，在患者禁食8～12 h后，抽取靜脈血送檢。生化指標：空腹血糖（fasting blood-glucose，FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、肝功能、腎功能以及血脂六項等，使用全自動分析儀進行測量；CA199使用西門子全自動生化免疫分析儀，通過電化學發光法來測量；同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）和 胱 抑 素C（Cystatin C，Cys-C）使用酶聯免疫吸附試驗測量；尿微量白蛋白與肌酐比值（UACR）通過晨尿測定。

1.5 統計學處理

所有數據使用SPSS 24.0統計學軟件進行分析，計量資料符合正態分布用（）表述，組間比較采用t檢驗；計數資料的描述采用[n（%）]，用χ2檢驗進行組間比較；血清CA199的上升和各項指標的聯系采用Pearson相關性分析，導致血清CA199上升的因素使用多元線性回歸模型分析。

2 結果

2.1 兩組患者生化指標比較

經過比較，陽性組的UACR、HbA1c和FPG比陰性組有所上升，其血清白蛋白降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者生化指標比較（±s）

表1 兩組患者生化指標比較（±s）

組別 n HbA1c（%）FPG（mmol/L）UACR（mg/g）血清白蛋白（g/L）陰性組68 8.75±1.99 10.21±4.10 28.31±1.01 40.25±5.14陽性組67 10.35±2.04 13.25±4.21 38.36±2.14 38.16±5.22 t值 4.613 4.250 34.810 2.344 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.021

2.2 CA199與其他指標的相關性分析

Pearson相 關 性 分 析 顯 示，CA199與FPG、HbA1c、血清白蛋白相關（r=0.255、0.275、-0.210，P＜0.05），見表2。

表2 CA199與其他指標的相關性分析

2.3 CA199上升的影響因素分析

以CA199為因變量，以HbA1c、FPG、UACR和血清白蛋白等為自變量，經多元logstic回歸分析顯示，HbA1c和FPG是CA199升高的獨立危險因素（β=0.914、0.785，P＜0.05），見表3。

表3 多元線性回歸模型分析CA199的影響因素

3 討論

目前對2型糖尿病和胃腸道惡性腫瘤的治療效果不理想，甚至會影響患者的生命安全[6]。國內外已有研究表明，2型糖尿病患者的血清CA199上升，不僅與糖化血紅蛋白值、空腹血糖水平、是否有并發癥有關，而且和半衰期延長，血性物質與唾液酸和葡萄糖非酶促反應相關[7-10]。有研究發現，對于胃腸道腫瘤而言CA199的診斷價值較強，同時，針對2型糖尿病也有一定程度的診斷價值[11-12]。2型糖尿病患者的CA199值相較于健康個體而言一般較高，同時與血糖、HbA1c控制存在相關性。本項研究進行回顧性分析，發現與CA199陰性組相比較，陽性組的FPG、HbA1c、UACR升高，白蛋白下降，與年齡、血壓、性別或血脂無關。經過一系列分析發現，FPG、HbA1c和白蛋白均影響CA199的表達水平。此外通過分析也表明，HbA1c和FPG是CA199值上升的獨立危險因素。研究表明，2型糖尿病患者發生急性的代謝功能紊亂后，CA199升高，糾正后血糖水平后，CA199也降低，同時患者的血糖狀態也會影響CA199[12]。在2型糖尿病患者的胰腺中，脂肪細胞、纖維結締組織將正常的細胞取代，這會使胰島組織受到影響，從而導致細胞壞死。胰島細胞受到高血糖的“高糖毒性”刺激和影響，會使病理性變化程度更深，從而使CA199釋放更多。一些學者還認為，隨著HbA1c的增加，2型糖尿病患者通過相同的非酶促，從而釋放CA199[13]，但以上分析缺少相關基礎性研究和動物實驗，需做進一步的探討。

目前，2型糖尿病患者的血清CA199和糖尿病的慢性并發癥間的聯系尚不明確。有研究中，用340例T2DM患者和214名健康者對照，這些患者與年齡、性別和BMI一致，年齡、病程和DM微血管的慢性并發癥與其CA199值存在很大關聯。T2DM患者若存在CA199上升現象，應評估患者的血糖控制情況并密切關注糖尿病并發癥情況。本研究發現，部分患者的血清CA199正常但存在胃腸道惡性腫瘤，部分患者的血清CA199升高但胃腸道惡性腫瘤并未存在。研究表明，非腫瘤患者CA199升高可能與胰腺外分泌損傷有關，也有解剖研究發現其外分泌腺體確有顯著變化[10-11]。在2型糖尿病進展的過程中，患者體內胰腺組織中的正常細胞被替代，而后其內原本沉積的淀粉樣物質出現了玻璃樣變，隨后血清CA199釋放出來，出現檢驗值的升高[14]。可見，血清CA199升高時，胰腺組織反復破壞、修復、增生，最終導致癌變，進而可能導致消化系統惡性腫瘤的出現[15]。