經橈動脈冠脈介入術后橈動脈閉塞的危險因素Meta分析

陳麗麗

(南昌大學第二附屬醫院，江西 南昌 360000)

0 引言

目前我國絕大部分冠心病患者選擇經橈動脈冠狀動脈介入術(Transradial conorary intervention，TRI)，因其創口小、痛苦小、費用低等優點，故頗受術者和患者的青睞。雖然TRI技術已較為成熟，但橈動脈閉塞(Radial artery occlusion，RAO)作為術后主要并發癥，由于嚴重限制了再次冠脈介入、冠狀動脈旁路移植術橋血管和血液透析動靜脈瘺的入路選擇而受到臨床醫師的高度關注[1]。2016年Rashid等[2]系統評價顯示RAO發生率為1%～33%，盡管研究[3]指出發生RAO的部分患者術后可自發再通，但也有部分患者出現永久性閉塞，從而給患者帶來不適的手術體驗、心理感受和不良預后。目前國內外學者對橈動脈閉塞的危險因素進行了深入的研究和探討，但不同研究者間的觀點各異且結論爭議較大。部分學者[4,5]認為，影響TRI術后發生RAO的危險因素主要是女性、肝素用量、手術時間等，另有部分研究[6,7]則表明高齡、橈動脈痙攣、壓迫止血時長等是導致RAO的危險因素。本研究旨在通過對TRI術后發生RAO危險因素的相關研究進行Meta分析，明確RAO的危險因素，為臨床醫護人員早期識別RAO高危人群并及時采取針對性預防措施提供證據支持。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、Ovid、Cochrance Library及中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫從建庫至2020年4月，同時輔以手工檢索國內外TRI術后發生RAO的相關危險因素的中英文文獻，并對所得文獻的參考文獻進行追溯。中文檢索關鍵詞為“冠狀動脈介入術/經橈動脈冠脈介入術”“橈動脈閉塞”“危險因素/相關因素”；英文檢索關鍵詞為“PCI/TRI”“occlusion of radial artery/radial artery occlusion”“risk factors/associate factors/relevant factors/predictors/relat* /correlat*/influen*”。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①國內外公開發表的TRI術后RAO相關危險因素的中英文研究；②經多普勒血管超聲顯示橈動脈無血流通過或僅見星點狀血流或橈動脈狹窄處管徑較術前減少≥20%；③文獻提供可提取完整資料；④重復發表只取最新報道。排除標準：①信息不全或失訪過多的文獻；②數據無法轉換或統計學方法使用不當文獻；③綜述、會議論文、專家評論或個案報告。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2名研究人員分別獨立對檢索文獻進行閱讀，按照納排標準篩選文獻，如遇分歧共同討論，或由第3名研究人員進行評價是否納入Meta分析。參考Stroup等[8]建議的標準提取納入研究資料，提取內容包括納入研究的作者、年份、時間、地點、樣本量及危險因素。

1.4 文獻質量評價

由2名研究人員獨立按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle- Ottawa scale，NOS)對納入文獻進行質量評價，共3個維度8個條目，包括研究對象的選擇(4個條目)、組間可比性(1個條目)、結果測量(3個條目)，組間可比性的條目得分為2分，其余各條目得分均為1分。得分越高文獻質量越高，最高9分，總分≥6分表示文章質量較好。文獻評價不一致時則與第3名研究人員共同討論解決。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。對單位一致的連續性變量采用加權均數差(Weighted Mean Difference，WMD)，不一致的連續性變量采用標準化均數差(Standardized Mean Difference，SMD)，二分類資料采用比值比(Odd Ratio，OR)為合并統計量，各效應量均給出點估計值和95%置信區間(Confidence Interval，CI)。通過I2值評價研究間的異質性，若I2<50%或P>0.1，采用固定效應模型進行分析，相反則采用隨機效應模型。研究間異質性較大時，盡可能通過敏感性分析和亞組分析找出異質性來源，并使用敏感性分析通過逐篇剔除觀察合并效應值的變化評估結果的穩定性。文獻發表偏倚采用漏斗圖進行評估。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

經過初篩共獲得2505篇文獻，其中英文文獻1461篇，中文文獻1044篇。排除重復文獻420篇，共2085篇。閱讀文獻標題及摘要，排除研究內容不符文獻1841篇，共224篇。閱讀全文后，排除資料、數據不全文獻187篇，綜述、系統評價、會議論文24篇，共13篇研究文獻納入系統評價。

2.2 納入研究的特征及方法學質量評價

根據NOS評分標準評價13篇納入文獻，其中3篇文獻質量得分為6分，6篇文獻質量得分為7分，4篇和1篇文獻質量得分分別為8分和9分，說明納入文獻的質量較高。研究數據來自于不同地區，其中亞洲6篇，歐洲6篇，非洲1篇，所有文獻內容均為TRI術后發生RAO的危險因素研究。相關納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta分析結果(表2)

表2 相關危險因素Meta分析匯總

2.3.1 患者因素

納入文獻研究的患者因素包括年齡、女性、體重指數、吸煙和橈動脈痙攣。除女性和年齡因素顯示I2分別為62%、67%，異質性較差，使用Random模型合并數據；其他研究因素均使用Fixed模型合并數據。結果顯示，女性、橈動脈痙攣是術后RAO發生的高危因素。11篇文獻報告了RAO發生率與女性相關，研究間異質性明顯，敏感性分析剔除Sadaka等[9]的研究，I2=47%，使用Fixed模型合并數據，得到OR=1.55，95%CI=1.29～1.86，P<0.01，與剔除前結論一致。將剩余文獻逐篇剔除后顯示總體結果無明顯變化，說明結果較為可靠。11篇文獻報告了RAO發生率與年齡相關，I2=67%，異質性高需進行亞組分析，顯示發表年份、地域差異、病例數均不是異質性的來源，但其中文獻質量有可能成為異質性的來源。對文獻質量≤6分的3篇文獻和≥7分的8篇文獻進行亞組分析，結果分別得到OR=0.55，95%CI=-1.62～2.72，I2=0%和OR=-0.88，95%CI=-2.89～1.13，I2=75%。

2.3.2 疾病因素和手術史

納入文獻研究的疾病種類3項和手術史1項，包括糖尿病、高血壓、高脂血癥和既往TRI史。其中高血壓、高脂血癥和既往TRI史異質性檢驗均I2<50%，使用 Fixed 模型合并數據；糖尿病因素I2=52%，組間異質性較高，使用 Random 模型合并數據。結果顯示，既往TRI史是術后RAO發生的高危因素。10篇文獻報告了糖尿病史與術后發生RAO相關，由于異質性較大，按照文獻質量進行亞組分析，7分以下的研究共2篇，得到OR=2.35，95%CI=1.51～3.65，I2=0%；7分及以上的研究共8篇，得到OR=0.89，95%CI=0.67～1.18，I2=0%。

2.3.3 TRI相關因素

納入文獻研究的其他TRI相關因素包括肝素用量、PCI術式、壓迫止血時間和手術時間。除PCI因素I2<50%，提示研究間同質，使用 Fixed 模型合并數據；其余研究因素異質性檢驗均I2>50%，使用 Random 模型合并數據并進行敏感度分析排除異質源。結果顯示，壓迫止血時間延長是術后RAO發生的高危因素。6篇文獻報告了肝素用量與術后RAO發生相關，研究間異質性明顯使用敏感性分析得出，剔除肝素用量最少的趙迎新等[21]研究，異質性顯著降低，使用 Fixed 模型合并數據，得到OR=-0.11，95%CI=-0.27～0.04，P=0.14，對其余文獻逐篇排除后未發現結果有明顯變化，證明結果可靠性較好。6篇文獻報告了手術時間與術后發生RAO相關，組間異質性較大需進行敏感度分析，發現剔除手術用時最短的Maden等[13]研究后，I2=23%，使用 Fixed 模型合并數據，得到OR=0.18，95%CI=0.01～0.36，P=0.03，將剩余文獻逐篇剔除后顯示合并結果無明顯變化，說明結果比較可靠。5篇文獻報告了壓迫止血時間與術后發生RAO相關，由于研究間異質性較大，進行亞組分析顯示病例數可能為異質性的來源，對病例數>1000的文獻2篇及病例數<1000的文獻3篇分別進行合并分析后得到OR=2.41，95%CI=2.03～2.79，I2=71%和OR=0.35，95%CI=0.12～0.58，I2=21%。

2.4 敏感性分析

對所有納入文獻按危險因素研究內容逐篇排除文獻后發現總體結果無明顯變化，說明Meta分析結果穩定性尚佳。

2.5 發表偏倚

采用漏斗圖對納入文獻數量≥10個的危險因素進行發表偏倚檢驗。本研究中對包含“年齡”“女性”“高血壓史”“糖尿病史”“吸煙史”這5個指標的納入文獻做漏斗圖，其結果顯示存在部分不對稱，提示可能存在發表偏倚。

3 討論

本研究納入系統評價的13篇文獻中研究對象的納入和排除標準明確規范，橈動脈狹窄及閉塞判斷方法統一使用多普勒血管超聲，其準確性高，統計學方法使用正確。納入研究NOS評分均≥6分，整體質量較好，回憶偏倚和選擇偏倚風險較小，敏感性分析亦顯示本研究結果比較穩定。因此Meta分析結果可信度較好。

3.1 女性、橈動脈痙攣可增加術后RAO的發生

本研究中女性和橈動脈痙攣因素可獨立預測橈動脈閉塞的發生風險，年齡、吸煙和BMI是否為RAO的危險因素尚未明確。研究[3]表明，TRI術后發生橈動脈閉塞的女性患者比例更高，與本研究結果相似。女性患者由于局部解剖情況、神經分布和調節情況均異于男性且絕經后隨著年齡增長其雌激素水平減退對血管的保護作用降低，凝血功能亢進、纖溶系統功能下降，術后發生橈動脈內膜受損、血栓形成及閉塞幾率大。另有研究[22]顯示，女性患者因橈動脈管徑細、易痙攣、對疼痛刺激更敏感，使得橈動脈穿刺成功率不僅低于男性且發生RAO的機會也明顯高于男性人群。動脈內脂質沉積、粥樣硬化、鈣化形成進程與增齡密切相關[23]。隨著年齡上升，動脈粥樣硬化趨向于鈣化，橈動脈損傷后引起的血管閉塞風險也隨之增加。Feldman等[24]研究表明≥75歲老年人為RAO發生的高危因素。雖然本研究未證明年齡增加RAO發生率，但介入操作時仍需要給予高齡人群較多關注。本研究結果顯示，術中伴有橈動脈痙攣患者術后發生RAO風險顯著增高。可能與橈動脈相較其他血管細、α腎上腺素能受體分布密度更高和導管置入使橈動脈處于過度牽伸狀態有關。可增加手術操作難度，鞘管上行時橈動脈痙攣、血管收縮促使橈動脈內膜損傷，血小板和巨噬細胞內皮功能喪失及細胞因子釋放進一步刺激了血管平滑肌細胞向內膜的遷移和增殖，促成新內膜層形成和再狹窄，進而使RAO趨勢上升[25]。

3.2 既往TRI史是術后RAO的獨立危險因素

本研究結果顯示，高血壓史、高血脂史、糖尿病史等危險因素與術后RAO的發生未呈現相關關系，既往TRI史與術后RAO發生存在相關性。可能原因與多次進行橈動脈穿刺介入治療，鞘管和導管的前送后撤損傷血管內壁，以致內皮功能障礙引起局部血管收縮因子釋放，橈動脈內、中膜增生和橈動脈內徑減少，血流降低和血栓形成相關。已有研究[26]顯示，在TRI后應用血管超聲檢查發現橈動脈結構發生明顯變化即橈動脈中內膜增厚、直徑縮小。Yonetsu等[27]研究也指出在接受TRI治療患者的血管中、內膜面積和厚度比值及管腔狹窄率中，反復TRI者相對高于首次TRI患者。表明多次橈動脈置管后，動脈內皮細胞受損，血小板黏附，微血栓形成，進一步說明既往TRI史是參與導致RAO過程中的危險因素。冠心病患者合并糖尿病發生率較高，高血糖狀態更易引起外周動脈內皮功能減退，加速粥樣斑塊進程[28]，故而糖尿病患者橈動脈動脈粥樣硬化較冠狀動脈粥樣硬化發生時間較早，出現RAO的風險更高。盡管本研究結果未顯示糖尿病史為RAO的危險因素，但術后仍需加強血糖監測管理，及早預防RAO的發生。

3.3 導致術后RAO的TRI相關因素較多

本研究中，Meta分析結果顯示壓迫止血時長與橈動脈閉塞發生風險呈相關關系。研究[6]表明壓迫越緊、時間越長，RAO的發生概率越大。Sanmartin觀察275例橈動脈穿刺患者，發現術后約62%的患者入口處壓迫止血時血流中斷[29]。可能原因為穿刺點壓迫止血時，血流停滯，壓迫前段血流消失，缺血時間延長，內皮修復、增生反應加重，致栓和致炎水平增高共同促進RAO的發生。既往文獻[5,28]報道術中肝素用量大小對術后橈動脈閉塞有不同影響，而橈動脈置管后通過鞘管直接動脈注入肝素或靜脈使用肝素這兩種方式對RAO無影響。由于橈動脈閉塞的重要環節與血管內皮完整性破壞繼發局部血栓有關，而足夠強度的肝素用量能夠防止血液高凝，降低微血栓。本研究中的肝素用量雖未體現出統計學意義，但足量抗凝治療仍發揮降低RAO的重要作用，故足量肝素用量大小的具體數值仍需進行大規模多中心的前瞻性研究分析驗證。手術時間延長增加RAO發生概率與血管鞘置入橈動脈后，橈動脈正向血流減少或阻斷，強化促血栓作用有關。研究[30]指出，手術操作時間越長，血管缺血性損傷程度越重，血管活性物質失衡比例越高。本Meta分析顯示手術時間的統計學差異有意義，說明手術時長的增加會促進RAO的發生。

4 局限性

本研究僅檢索了中英文文獻，且未對灰色文獻、碩士論文等進一步檢索分析，故Meta分析結果可能存在不全面性和發表偏倚。Meta分析中肝素用量和壓迫止血時長均存在高異質性，但通過亞組分析和敏感性分析后異質性降低且經過亞組和敏感性分析得出的結論與原結果一致。

5 結論

本Meta分析結果發現，女性、橈動脈痙攣、既往TRI史、手術時間和壓迫止血時長是RAO的獨立預測因素，而年齡、糖尿病史和肝素用量對RAO發生的影響證據不夠充分，仍需要開展大樣本、多中心的前瞻性研究進行循證醫學的驗證。因此對于存在高風險閉塞的患者，臨床醫務人員應提高術前RAO發生風險的判斷同時加強對發生RAO人群的識別和管理，及時采取康復運動和功能鍛煉，最終避免或降低永久性閉塞的發生。