脂蛋白相關磷脂酶A2水平和動態動脈僵硬指數對原發性高血壓患者左心功能的預測價值

信彩鳳，張強*，楊麗紅，孫彩紅，姚芳，劉方方，費思杰

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用病例對照研究設計。選取2020年在鄭州大學第二附屬醫院心內科住院的216例患者為研究對象，按是否患有EH分為高血壓組（觀察組，122例），其中男82例（67.2%），女40例（32.8%）；年齡37～88歲，平均年齡（68.5±13.2）歲。無高血壓組（對照組，94例），其中男69例（73.4%），女25（26.6%）；年齡34～85歲，平均年齡（55.5±11.6）歲。

觀察組入選標準：（1）年齡>18歲，病例資料完整；（2）符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》［8］中EH診斷標準：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量診室血壓（OBPM），收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥ 90 mm Hg。SBP≥ 140 mm Hg和 DBP<90 mm Hg為單純收縮期高血壓。患者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140/90 mm Hg，仍應診斷為高血壓。動態血壓監測（ABPM）的高血壓診斷標準為：平均24 h SBP/DBP ≥130/80 mm Hg；白天≥135/85 mm Hg；夜間≥120/70 mm Hg。家庭血壓監測（HBPM）的高血壓診斷標準為≥135/85 mm Hg，與OBPM的140/90 mm Hg相對應。排除標準：（1）腎實質性、內分泌性、腎血管性高血壓和睡眠呼吸暫停綜合征等繼發性高血壓；（2）感染、血液系統疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤或腫瘤待診、消化道出血、嚴重肝腎功能受損、近期大型外科手術史、輸血史、意識障礙不能配合者。對照組：同期對照，除不合并EH外，其他標準同觀察組。研究對象（或直系親屬）均簽署知情同意書并自愿參加本研究；研究方案通過鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審查同意（倫理批件號：2021214）。

本研究創新點：

1. 心力衰竭作為心血管疾病的終末階段，其死亡率高于其他心血管疾病，多項研究支持原發性高血壓（EH）是導致心力衰竭發生的最主要原因，所以在EH患者中提前預測、早期診斷心力衰竭對疾病早期干預顯得尤為重要。

2. 既往研究普遍較認可脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）和動態動脈硬化指數（AASI）在預測EH患者心血管疾病的發病率和死亡率方面的價值，但目前在EH患者中有關Lp-PLA2水平和AASI與左心功能關系的研究尚少，因此，本研究主要通過測定Lp-PLA2水平和AASI，探討在EH患者中Lp-PLA2水平和AASI與左心功能的關系。

3. Lp-PLA2和AASI檢測具有經濟、方便的優勢，且這兩個指標分別從患者檢驗和檢查中獲取，可從不同角度聯合評價患者左心功能，其將成為非常有希望的工具，用于評估EH患者左心功能，具有一定的臨床價值。

1.2 臨床資料收集 入選對象均完善性別、年齡、體質量、體質指數（BMI）、吸煙史（連續或累積吸煙6個月或以上者）、飲酒史（每日飲酒量超過20 g純酒精）、糖尿病史、血脂異常史等基線資料，在靜息狀態下平臥采集次日清晨空腹肘靜脈血，至少禁食12 h，利用全自動生化分析儀測定尿酸（UA）、肌酐（Cr）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、C反應蛋白（CRP）等生化指標，估算腎小球濾過率（eGFR）。

就像這一個美好的春夜，也許它真正的、唯一的用途，就是讓萬籟俱寂，它是寧靜的布幕板，讓小年有機會問出她的“大哉問”：有什么用？

1.3 心功能檢測 經胸超聲心動圖測量左心室舒張末期內徑（LVEDD）及左心室射血分數（LVEF）。使用心臟超聲儀由專職心臟超聲技師運用Simpson法測量LVEF，并由副主任醫師以上職稱者審核結果，根據LVEF，分別將觀察組與對照組患者分為LVEF≥50%亞組（射血分數保留的心力衰竭）和LVEF<50%亞組（射血分數降低的心力衰竭）。N末端B型尿鈉肽前體（NT-ProBNP）采用酶聯免疫吸附法（ELISA）應用商品化試劑盒檢測，研究對象的NT-ProBNP水平中位數為514 ng/L，據此將觀察組與對照組分別分為 NTProBNP≥514 ng/L亞組和NT-ProBNP<514 ng/L亞組。

1.4 血漿Lp-PLA2的檢測 采用ELISA檢測循環Lp-PLA2水平。

1.5 AASI計算 采用美高儀動態血壓儀（MCYABP1型）監測患者動態血壓，從24 h ABPM記錄得出AASI。ABPM讀數計劃白天每30 min測量1次，夜間每60 min測量1次，以避免干擾活動或夜間睡眠。白天為6：00～22：00，夜間為22：00～次日6：00，使用非優勢臂放置袖套，并指導患者在袖帶擴張時保持手臂靜止。如果發生以下情況，血壓值將從分析中剔除：超過30%的測量缺失；超過3 h的數據丟失；參與者在監測期間經歷不規則的休息-活動時間或夜間睡眠時間<6 h或>12 h。AASI根據24 h ABPM記錄所得的SBP與DBP計算，計算方法以SBP為橫坐標，DBP為縱坐標，將其連線并計算出直線斜率（β），再用1減去所計算出的斜率即為AASI（AASI=1-β）。研究表明，AASI的數值變化為 0～1［9］。

1.6 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；連續變量采用線性相關性分析；采用Logistic回歸分析探討LVEF、NT-ProBNP、EH的影響因素；應用受試者工作特征曲線（ROC曲線）評估Lp-PLA2和AASI對于EH患者發生心力衰竭的預測能力。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組性別、體質量、BMI、吸煙史比例、飲酒史比例、糖尿病史比例、血脂異常史比例比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組年齡比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data in patients with and without essential hypertension

根據美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級，比較兩組臨床心功能的情況，觀察組心功能分級主要集中分布在Ⅱ級（患者有心臟病，以致體力活動輕度受限，休息時無自覺癥狀，一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘），對照組心功能分級主要集中分布在Ⅰ級（患者有心臟病，但體力活動不受限，一般體力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘）或無心功能受損。

2.2 兩組生化、動態血壓及心功能指標比較 兩組Cr、eGFR、FPG、HbA1c、TG、HDL-C、LDL-C、CRP、DBP、LVEDD比較，差異無統計學意義（P>0.05）。兩 組 UA、Lp-PLA2、AASI、SBP、NT-ProBNP、LVEF比較，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組生化、動態血壓及心功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory，and ambulatory blood pressure indices as well as cardiac function indices between patients with and without essential hypertension

表2 兩組生化、動態血壓及心功能指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory，and ambulatory blood pressure indices as well as cardiac function indices between patients with and without essential hypertension

注：1 mm Hg=0.133 kpa，UA=尿酸，Cr=肌酐，eGFR=估算腎小球濾過率，FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C =低密度脂蛋白膽固醇，CRP=C反應蛋白，Lp-PLA2=脂蛋白相關磷脂酶A2，AASI=動態動脈硬化指數，SBP=收縮壓，DBP=舒張壓，NT-ProBNP=N末端B型尿鈉肽前體，LVEDD=左心室舒張末期內徑，LVEF=左心室射血分數

組別 例數 U A（μ m o l/L）C r（μ m o l/L）e G F R（m l/m i n）F P G（m m o l/L）H b A 1c（%）T G（m m o l/L）H D L-C（m m o l/L）L D L-C（m m o l/L）對照組 9 4 2 9 6.4 0±7 2.9 7 6 8.2 5±1 5.8 8 9 7.6 5±3 1.6 9 5.7 8±1.7 3 5.8 8±6.0 3 1.9 5±1.6 6 1.3 1±0.4 6 2.8 7±1.1 3觀察組 1 2 2 3 8 7.1 7±1 0 5.0 5 8 2.1 3±4 7.6 7 8 8.3 5±4 5.5 7 6.4 1±2.8 2 6.9 1±6.3 5 1.6 1±0.9 5 1.3 2±0.3 7 2.6 7±1.0 6 t值 3.6 1 3 1.2 8 1 -0.8 1 4 0.9 3 8 0.7 1 7 -1.1 8 2 0.1 0 4 -0.7 2 3 P值 0.0 0 1 0.2 1 4 0.4 1 8 0.3 5 2 0.4 7 1 0.2 4 4 0.9 2 2 0.4 8 5 L V E F（%）對照組 6.6 8±1 1.9 7 1 1 2.4 9±6 2.3 7 0.3 9±0.1 7 1 2 5±1 2 7 9±6 9 4 2.6 0±4 0 3.5 1 4 5.2 0±5.6 3 6 0.4 0±8.0 4觀察組 1 4.6 3±6 3.5 2 1 5 0.9 0±9 7.1 0 0.5 1±0.1 9 1 3 7±1 0 8 1±1 1 3 7 4 1.3 4±1 1 9 7.7 6 4 6.4 6±6.5 3 5 6.0 4±7.8 0 t值 0.5 4 7 2.1 1 3 2.4 2 9 3.6 7 2 0.9 1 4 3.2 3 5 0.7 9 3 -2.1 7 8 P值 0.5 7 6 0.0 4 2 0.0 0 5 0.0 2 4 0.3 7 1 0.0 0 1 0.4 4 3 0.0 3 2組別 C R P（m g/L） （μ g/L） A A S I S B P（m m H g）L p-P L A 2 D B P（m m H g）N T-P r o B N P（n g/L）L V E D D（m m）

2.3 Lp-PLA2和AASI與LVEF、NT-ProBNP的相關性分析 觀察組Lp-PLA2水平、AASI與LVEF水平呈負相關（r=-0.437、-0.580，P=0.036、0.001）；Lp-PLA2水平、AASI與NT-ProBNP水平呈正相關（r=0.309、0.519，P=0.038、0.041）。 對 照 組 Lp-PLA2水 平、AASI與LVEF無線性相關關系（r=0.027、0.019，P=0.601、0.372），與NT-ProBNP也無線性相關關系（r=0.033、0.058，P=0.460、0.703）。

2.4 LVEF的影響因素分析 觀察組及對照組中的LVEF<50%亞組患者的Lp-PLA2水平和AASI均高于LVEF≥50%亞組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 LVEF亞組Lp-PLA2和AASI比較（±s）Table 3 Levels of Lp-PLA2 and AASI in left ventricular ejection fraction subgroups

表3 LVEF亞組Lp-PLA2和AASI比較（±s）Table 3 Levels of Lp-PLA2 and AASI in left ventricular ejection fraction subgroups

組別 例數 Lp-PLA2（μg/L） AASI觀察組LVEF≥50%亞組 74 98.32±75.45 0.38±0.09 LVEF<50%亞組 48 240.55±69.18 0.64±0.07 t值 1.386 2.179 P值 0.001 0.003對照組LVEF≥50%亞組 55 93.02±70.19 0.32±0.15 LVEF<50%亞組 39 216.14±62.46 0.41±0.19 t值 0.291 1.804 P值 0.007 0.012

以LVEF（賦值：實測值）為因變量，以性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、EH史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、血脂異常史（賦值：無=0，有=1）、Cr（賦值：實測值）、eGFR（賦值：實測值）、TG（賦值：實測值）、Lp-PLA2（賦值：實測值）、AASI（賦值：實測值）為自變量進行LVEF影響因素的單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、EH史、Lp-PLA2水平、AASI是LVEF的影響因素（P<0.05）。以LVEF（賦值：實測值）為因變量，以年齡、EH史、Lp-PLA2水平、AASI為自變量（賦值情況同單因素Logistic回歸分析）進行LVEF影響因素的多因素Logistic回歸分析，結果顯示，EH史、Lp-PLA2水平、AASI是LVEF的影響因素（P<0.05），見表4。

表4 LVEF影響因素的Logistic回歸分析Table 4 Influencing factors of left ventricular ejection fraction explored by Logistic regression analysis

2.5 NT-ProBNP的影響因素分析 NT-ProBNP≥ 514 ng/L亞組Lp-PLA2水平和AASI高于NT-ProBNP<514 ng/L亞組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。以NT-ProBNP（賦值：實測值）為因變量，以性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、EH史、糖尿病史、血脂異常史、Cr、eGFR、TG、Lp-PLA2、AASI為自變量（賦值情況同2.3）進行NT-ProBNP影響因素的單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、Lp-PLA2、AASI水平是NT-ProBNP的影響因素（P<0.05）。以NTProBNP為因變量，以年齡、Lp-PLA2、AASI為自變量（賦值情況同2.3）進行NT-ProBNP影響因素的多因素Logistic回歸分析，結果顯示，Lp-PLA2、AASI水平是NT-ProBNP的影響因素（P<0.05），見表6。

表5 NT-ProBNP亞組Lp-PLA2水平與AASI比較（±s）Table 5 Levels of Lp-PLA2 and AASI in NT-ProBNP subgroups

表5 NT-ProBNP亞組Lp-PLA2水平與AASI比較（±s）Table 5 Levels of Lp-PLA2 and AASI in NT-ProBNP subgroups

組別 例數 L p-P L A 2（μ g/L） A A S I觀察組N T-P r o B N P≥5 1 4 n g/L亞組 8 5 2 2 7.3 0±5 4.7 1 0.5 9±0.1 8 N T-P r o B N P<5 1 4 n g/L亞組 3 7 1 2 1.6 5±4 3.5 9 0.4 3±0.2 1 t值 1.4 5 0 3.1 8 6 P值 0.0 2 2 0.0 1 5對照組N T-P r o B N P≥5 1 4 n g/L亞組 2 9 2 0 3.4 2±8 5.1 7 0.4 5±0.0 6 N T-P r o B N P<5 1 4 n g/L亞組 6 5 1 1 5.4 4±6 2.5 0 0.3 2±0.1 4 t值 1.3 0 2 4.6 7 1 P值 0.0 0 3 0.0 4 2

表6 NT-ProBNP影響因素的Logistic回歸分析Table 6 Influencing factors of NT-ProBNP explored by Logistic regression analysis

2.6 EH的影響因素分析 以EH（賦值：無=0，有=1）為因變量，以性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、血脂異常史、Cr、eGFR、TG、Lp-PLA2、AASI為自變量（賦值情況同2.3）進行NT-ProBNP影響因素的單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、吸煙史、Lp-PLA2、AASI是NT-ProBNP的影響因素（P<0.05）。以NT-ProBNP為因變量，以年齡、Lp-PLA2、AASI為自變量（賦值情況同2.3）進行NTProBNP影響因素的多因素Logistic回歸分析，結果顯示，吸煙史、Lp-PLA2、AASI是NT-ProBNP的影響因素（P<0.05），見表7。

表7 EH影響因素的Logistic回歸分析Table 7 Influencing factors of essential hypertension explored by Logistic regression analysis

2.7 Lp-PLA2水平和AASI對EH患者左心功能預測價值 Lp-PLA2水平預測EH患者發生心力衰竭的ROC曲線下面積為 0.637〔95%CI（0.480，0.800）〕，最佳截斷值為115.77 μg/L，靈敏度為64%，特異度為70%；AASI預測EH患者發生心力衰竭的ROC曲線下面積為0.861〔95%CI（0.750，0.973）〕，最佳截斷值為0.535，靈敏度為82%，特異度為85%，見圖1。

圖1 Lp-PLA2水平和AASI對EH患者左心功能預測價值的ROC曲線Figure 1 ROC curve analysis of Lp-PLA2 and AASI in predicting left ventricular function in essential hypertension

3 討論

EH是目前臨床上常見的慢性疾病，可導致血管及心、腦、腎等臟器的損傷，動脈粥樣硬化是EH并發心腦血管疾病的基礎病理改變，也是預測心腦血管事件的獨立危險因素［10-11］。動脈僵硬度與左心室舒張和收縮功能指標之間有良好的相關性，對心力衰竭的發生和預后有一定的預測作用［12］。

據《中國心血管病報告2018》報道，我國現有心力衰竭患者450萬例，心血管負擔日益加重，已成為嚴重的公共衛生問題［13］。目前，心力衰竭的診斷和評估依賴于病史、體格檢查、實驗室檢查、心臟影像學和功能檢查，而且存在個體差異及局限性［14］。因此，尋找特異性標志物對心力衰竭的早期診斷及預后判斷具有重要的臨床價值。研究表明，AASI是心腦血管事件的獨立危險因素，可用于預測心血管事件、腦卒中及全因死亡［15］。在一組1 045例EH患者中，脈搏波速度在調整Framingham風險評分后可獨立預測心血管事件［16］。動脈順應性和僵硬度的評估仍然是一項技術要求很高的操作，在日常的臨床工作流程中無法輕松執行。最近，LI等［17］介紹了一種新的指數評價動脈僵硬程度——AASI，AASI可以很容易地從ABPM記錄中提取，數值越接近于0則說動脈彈性越好，AASI越接近于1說明血壓波動越大、動脈的彈性越差、動脈硬化程度越重［9］。DOLAN等［3］進行的一項包含11 291例患者的研究證明，AASI可以作為卒中和心源性死亡的預測指標。AASI甚至在預測卒中方面優于PWV［18］。此外，KIKUYA等［19］還觀察到，AASI可以預測脈搏壓以外的卒中和死亡率。所以現普遍認為AASI可用于預測心血管事件、腦卒中及全因死亡，但目前關于AASI和左心功能關系的研究尚少，因此本研究選用AASI為研究對象，探討其在預測EH患者左心功能中的價值。

Lp-PLA2是新的血管特異性炎性標志物。Lp-PLA2又稱血小板活化因子乙酰水解酶，是磷脂酶超家族中的亞型之一，由血管內膜中的炎性細胞如T淋巴細胞、巨噬細胞及肥大細胞等分泌，釋放入血液后大部分與低密度脂蛋白結合。Lp-PLA2可水解氧化的磷脂產生溶血磷脂、脂肪酸等促炎物質，在動脈粥樣硬化過程發揮重要作用，抑制其活性可起到抗動脈粥樣硬化作用。Lp-PLA2水平升高明顯增加EH患者心血管事件的發生［20］。Lp-PLA2與斑塊壞死核心的體積及纖維帽厚度相關，在斑塊壞死核心體積大、纖維冒薄的巨噬細胞中高表達，Lp-PLA2水平升高會增加斑塊破裂風險［21-22］。但目前對于血漿Lp-PLA2水平與心力衰竭關系的研究甚少。

本研究首次嘗試系統地探討Lp-PLA2和AASI在左心室功能障礙中的預測作用，發現觀察組NTProBNP、Lp-PLA2、AASI等均高于對照組，LVEF低于對照組，表明隨著Lp-PLA2、AASI的增加，左心功能變差。線性回歸分析顯示，觀察組Lp-PLA2水平和AASI與LVEF水平呈負相關；與NT-ProBNP水平呈正相關，對照組不存在以上線性相關關系，且LVEF及中位NT-ProBNP亞組中的Lp-PLA2水平和AASI均存在顯著差異，提示Lp-PLA2、AASI與EH患者的左心功能的進展及嚴重程度具有相關性，二者可作為左心衰竭患者病情評估的潛在指標。Logistic回歸分析顯示，EH史、Lp-PLA2水平、AASI是LVEF的影響因素；Lp-PLA2水平和AASI是NT-ProBNP的影響因素，說明Lp-PLA2水平和AASI可反映患者左心功能，但是否較LVEF與NT-ProBNP能更好地判斷左心功能仍需進一步研究。本文研究結果與國內外相關研究結果一致：VAN VARK等［23］發現隨著Lp-PLA2活性的增加，心力衰竭的發生概率明顯增加，Lp-PLA2活性是心力衰竭發生的獨立預測因子。Lp-PLA2是心力衰竭患者死亡的獨立危險因素［24］。這些研究證實，Lp-PLA2在心力衰竭的發生發展過程中起到重要作用。MAURI等［25］研究發現：Lp-PLA2升高的透析患者心功能不全發生率更高，Lp-PLA2升高是透析患者急性心血管事件的獨立危險因素。另從本研究可得知AASI可獨立預測EH患者的左心功能。這與以前的研究是一致的［1，3］，根據超聲心動圖特征，發現未控制EH患者的左心室重量、相對室壁厚度和以向心性肥厚和向心性重構為特征的左心室幾何構型異常較高，在AASI較高組中更為常見。ROC曲線顯示，以Lp-PLA2水平≥115.77 ng/ml、AASI≥0.535作為標準，診斷心力衰竭的靈敏度及特異度均較高；所以Lp-PLA2和AASI可預測EH患者的左心功能，且AASI的預測效能較高，由此可見，有必要將檢測血液循環Lp-PLA2和AASI納入EH患者診治及隨訪的常規檢查項目中，并根據血液循環Lp-PLA2和AASI評估患者心功能衰竭程度，預測疾病進展，通過提前干預治療，提高臨床療效，降低患者死亡風險。

Lp-PLA2和AASI檢測具有經濟、方便的優勢，且Lp-PLA2和AASI是LVEF與NT-ProBNP的危險因素，其將成為非常有希望的工具，用于評估EH患者左心功能，具有一定的臨床價值，但Lp-PLA2和AASI是否較LVEF與NT-ProBNP能更好地判斷左心功能仍需進一步研究。本研究局限性是樣本量較少且來自單中心，代表性有限，未來需要開展多中心的大樣本研究來進一步驗證。

本研究局限性：

（1）本研究樣本量較少且來自單中心，觀察時間短，代表性有限，未來需要開展多中心的大樣本研究來進一步驗證；（2）本文為臨床數據研究，今后需要針對Lp-PLA2和AASI參與EH患者左心功能下降的作用機制進行基礎實驗；（3）Lp-PLA2水平和AASI可用于評估EH患者左心功能，具有一定的臨床價值，但是否較LVEF與NT-ProBNP能更好地判斷左心功能仍需進一步研究。

作者貢獻：信彩鳳、張強進行文章的構思與設計；張強、楊麗紅進行研究的實施與可行性分析；信彩鳳進行數據收集，撰寫論文；信彩鳳、孫彩紅進行數據整理，結果的分析與解釋；信彩鳳、費思杰進行統計學處理；信彩鳳、姚芳進行論文的修訂，英文的修訂；楊麗紅、劉方方負責文章的質量控制及審校；張強對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。