EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者治療后顱內失敗的臨床研究

宋玉芝，甄嬋軍，白文文，李博，喬學英，周志國*

肺癌腦轉移發生率為20%～40%［1-3］。EGFR基因突變陽性的患者在亞洲人群中占45%～65%［4-5］。既往研究顯示，肺腺癌尤其是EGFR基因突變陽性患者更容易發生腦轉移［6-8］。目前EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者的治療仍是熱點問題并存在爭議，多項研究報道該類患者治療后顱內控制時間為12.5～22.6個月，生存時間為15.1～41.1個月［9-16］。目前已知顱外器官轉移或轉移器官數目、年齡、吸煙、性別、顱腦放療、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）制定的體力狀況評分、卡氏（Karnofsky）評分、腦轉移數目、特殊診斷評估預后分級（diagnosis-specific graded prognostic assessment，DS-GPA）、肺癌專用診斷評估預后分級（lung-mol graded prognostic assessment，Lung-molGPA）等與該類患者的顱內控制和生存時間相關［9，11，14，16-20］。經腦轉移治療后部分患者仍會出現顱內失敗，且部分患者較早就出現了顱內失敗，顱內失敗與哪些因素有關目前報道并不十分明確。本研究回顧性分析河北醫科大學第四醫院收治的282例EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者的臨床資料，探討該類患者治療后發生顱內失敗的相關影響因素，為提高患者的顱內控制效果、延長生存時間提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2011年1月至2018年6月河北醫科大學第四醫院收治的EGFR基因檢測突變陽性的肺腺癌腦轉移患者。納入標準：（1）經病理學檢查證實均為肺腺癌并且EGFR基因檢測突變陽性（19外顯子缺失突變或21外顯子點突變）；（2）腦轉移經顱腦強化MRI或CT檢查確診；（3）患者生存期≥3個月；（4）臨床資料及隨訪資料完整。排除標準：（1）腦轉移發生前應用EGFR-TKI靶向藥物；（2）存在天然耐藥基因突變；（3）合并其他惡性腫瘤病史。本研究經河北醫科大學第四醫院醫學倫理委員會審查通過（2021KS004）。

1.2 治療方法 （1）肺癌原發灶治療包括手術、放療、化療、靶向藥物，化療采取含鉑類雙藥聯合化療方案，胸部放療包括肺原發灶及轉移淋巴結照射，放療劑量為50～60 Gy/25～30次。（2）腦轉移治療包括全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療以及單純靶向藥物治療，放療包括全腦照射（劑量30 Gy/10次或40 Gy/20次），或全腦放療聯合局部轉移灶加量照射（加量10～20 Gy/5～10次）。靶向藥物包括口服吉非替尼250 mg、1次/d，或厄羅替尼150 mg、1次/d，或鹽酸埃克替尼125 mg、3次/d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料 收集并整理EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙狀況、卡氏評分、顱外控制情況、顱外轉移器官數目、腦轉移數目、腦轉移癥狀、腦轉移時間、腦轉移治療方案、肺原發灶治療情況及Lung-molGPA。

1.3.2 隨訪指標 全腦放療結束4周或口服靶向藥物4周評價顱內療效并開始進行隨訪，隨訪方式包括門診復查和電話隨訪，隨訪截止時間為末次隨訪日期2019-12-31。采用顱腦強化MRI或CT檢查進行療效評價。以治療后顱內再進展或死亡為終點事件。腦轉移后生存時間（overall survival-brain metastases，OS-BM）指從腦轉移診斷時開始計算至末次隨訪或死亡的時間。顱內無進展時間（intracranial progression-free survival，iPFS）指從腦轉移治療（放療或靶向藥物治療）開始計算至顱內病灶出現未控、進展、復發或新發病灶的時間。顱內控制時間指從腦轉移治療時開始計算至末次隨訪或治療后首次顱內出現進展的時間。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線比較采用Log-rank檢驗；截尾數據（刪失數據）包括末次隨訪時生存患者、中途失訪患者、死于其他原因患者。治療后顱內失敗相關的影響因素分析及亞組分析采用多因素Logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料比較 共納入EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者282例，末次隨訪日期為2019-12-31，隨訪時間為3.0～94.8個月，中位隨訪時間為28.4個月，末次隨訪時生存數據完整患者 70 例，隨訪中途失訪患者 13 例，其他原因或死因不詳 5 例。282例患者1年、2年、3年的生存率分別為75.3%、44.9%、28.5%，中 位 OS-BM 為 45個 月〔95%CI（37.9，52.1）〕；1年、2年、3年的顱內無進展生存率分別為80.4%、56.9%、38.4%，中位iPFS為24個月〔95%CI（20.3，27.7）〕，見圖1。至末次隨訪日期時，51.1%（144/282）的患者未發生顱內失敗（未發生顱內失敗組），48.9%（138/282）的患者發生顱內失敗（發生顱內失敗組）。腦轉移治療后發生顱內失敗組患者的腦轉移癥狀、腦轉移治療方式、Lung-molGPA與未發生顱內失敗組比較，差異均有統計學意義（P<0.05）；發生顱內失敗組患者的年齡、性別、吸煙情況、卡氏評分、顱外控制情況、顱外轉移器官數目、腦轉移數目、腦轉移時間、肺原發灶治療方式與未發生顱內失敗組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移治療后發生顱內失敗組與未發生顱內失敗組的臨床資料比較〔n（%）〕Table 1 Baseline characteristics of developing intracranial failure or not in patients with lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation and brain metastases

圖1 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者的腦轉移后生存曲線和顱內無進展生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier analysis of OS-BM and iPFS in patients with lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation and brain metastases

2.2 腦轉移治療后發生顱內失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發生顱內失敗（賦值：0=否，1=是）為因變量，以年齡、性別、吸煙、卡氏評分、顱外控制、顱外轉移器官數目、腦轉移數目、腦轉移癥狀、腦轉移時間、腦轉移治療方式、肺原發灶治療方式、Lung-molGPA為自變量，賦值見表2。經多因素Logistic回歸分析，結果顯示，腦轉移治療方式是腦轉移治療后發生顱內失敗的影響因素（P<0.05），見表3。

表2 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移治療后發生顱內失敗的影響因素多因素Logistic回歸分析賦值表Table 2 Value assignment for associated variables of intracranial failure in multivariate Logistic regression analysis for patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation with treatment of brain metastases

表3 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移治療后發生顱內失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of factors possibly associated with intracranial failure in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation with treatment of brain metastases

2.3 腦轉移患者不同治療方式的生存曲線分析 全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療患者1年、2年、3年顱內無進展生存率分別為82.8%、65.7%、51.6%，中位顱內控制時間為37.0個月〔95%CI（24.3，49.7）〕；單純靶向藥物治療患者1年、2年、3年顱內無進展生存率分別為78.4%、49.4%、26.7%，中位顱內控制時間為24.0個月〔95%CI（19.7，28.3）〕；全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療患者顱內無進展生存率與單純靶向藥物治療患者比較，差異有統計學意義（χ2=10.769，P=0.001），見圖2。

圖2 全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療與單純靶向藥物治療患者的顱內無進展生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier analysis of iPFS in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation who received WBRT+/-TKIs compared with those received TKIs alone

2.4 顱內失敗患者情況分析 顱內失敗時間為1.3～81.5個月，中位顱內失敗時間為10.0個月。6個月、1年、2年顱內失敗發生率分別為31.2%（43/138）、58.7%（81/138）、87.0%（120/138）。138例顱內失敗患者中復發和/或新發100例、腦膜進展34例、顱內未控4例。2.5 腦轉移患者顱內失敗不同時間的生存曲線分析以中位顱內失敗時間10.0個月為界限，分為早失敗組（顱內失敗時間≤10.0個月）71例和晚失敗組（顱內失敗時間>10.0個月）67例。早失敗組患者1年、2年、3年生存率分別為48.1%、15.6%、5.9%，中位OS-BM為11.5個月〔95%CI（9.4，13.6）〕；晚失敗組患者1年、2年、3年生存率分別為98.5%、63.6%、42.1%，中 位 OS-BM 為 32.0個 月〔95%CI（26.5，37.5）〕；早失敗組生存率與晚失敗組比較，差異有統計學意義（χ2=51.888，P<0.001），見圖3。

圖3 治療后顱內早失敗和晚失敗患者的腦轉移后生存曲線Figure 3 Kaplan-Meier analysis of OS-BM in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation with early or late intracranial failure

2.6 腦轉移治療后發生顱內早失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析 以顱內失敗不同時間（賦值：0=晚失敗，1=早失敗）為因變量，以年齡、性別、吸煙、卡氏評分、顱外控制、顱外轉移器官數目、腦轉移數目、腦轉移癥狀、腦轉移時間、腦轉移治療方式、肺原發灶治療方式、Lung-molGPA為自變量，賦值情況與表2相同。經多因素Logistic回歸分析，結果顯示，顱外轉移器官數目是腦轉移治療后顱內早失敗的影響因素（P<0.05），見表4。

表4 EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移治療后發生顱內早失敗影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors potentially associated with early intracranial failure（the time to intracranial failure≤ 10 months）in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation

2.7 腦轉移患者不同顱外轉移器官數目的生存曲線分析 顱外轉移器官數目≤3個患者1年、2年、3年顱內無進展生存率分別為66.7%、33.3%、14.0%，中位顱內控制時間為16.5個月〔95%CI（13.9，19.1）〕；顱外轉移器官數目≥4個患者1年、2年、3年顱內無進展生存率分別為50.0%、16.7%、4.2%，中位顱內控制時間為11.0個月〔95%CI（7.0，15.0）〕；顱外轉移器官數目≥4個患者顱內無進展生存率與顱外轉移器官數目≤3個患者比較，差異有統計學意義（χ2=4.993，P=0.025），見圖4。

圖4 顱外轉移器官數目≤3個和≥4個患者的顱內無進展生存曲線Figure 4 Kaplan-Meier analysis of iPFS in patients with brain metastasis from lung adenocarcinoma harboring epidermal growth factor receptor mutation with ≥ 4 or ≤ 3 involved extracranial organs

3 討論

EGFR基因突變陽性肺腺癌患者發生腦轉移概率高［6-8］。發生腦轉移后神經系統癥狀可能更多，生存質量可能更差，腦部作為轉移的高危器官，在靶向藥物時代給予合適的治療能夠獲得比較好的療效，因此這類患者的治療受到越來越多的關注，但是目前沒有標準的治療模式。本研究入組的282例EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者既往未曾應用過靶向藥物治療，這些患者經過腦轉移治療包括靶向藥物治療以及全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療，其3年生存率為28.5%，3年顱內無進展生存率為38.4%，與既往研究結果相類似［9，11-13，16，18-23］。本研究結果顯示，30%的患者半年內出現治療后顱內失敗，近60%的患者1年內出現顱內失敗，近90%的患者2年內出現顱內失敗。哪些臨床或病理因素與治療后顱內失敗相關？本研究經多因素Logistic回歸分析顯示，腦轉移治療方式是腦轉移治療后發生顱內失敗的影響因素，單純靶向藥物治療的腦轉移患者發生顱內失敗風險是全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療患者的2倍。全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療患者3年顱內無進展生存率為51.6%，中位顱內控制時間37個月，單純靶向藥物治療患者3年顱內無進展生存率為26.7%，中位顱內控制時間24個月，兩組比較差異有統計學意義（P=0.001）。本研究結果提示，全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療較單純靶向藥物治療可以延緩腦轉移患者顱內失敗時間，并降低約50%的顱內失敗風險。

全腦放療作為腦轉移的局部治療方式，對于EGFR基因突變陽性肺腺癌患者是否還有必要？既往研究顯示，靶向藥物治療聯合全腦放療較單純靶向藥物治療患者的顱內控制率高［21］。多個研究報道，全腦放療仍是治療腦轉移灶的重要局部治療手段。CHEN等［9］報道加入全腦放療是顱內局部控制的獨立預后因素（P=0.004）。HE等［11］報道全腦放療加靶向藥物治療EGFR突變非小細胞肺癌腦轉移患者的顱內進展發生率為76.8%，單獨靶向藥物治療顱內進展發生率為89.6%，兩種治療方式的中位顱內控制時間為17.7個月和11.0個月（P=0.015），多因素Logistic回歸分析顯示全腦放療聯合靶向藥物治療是顱內控制的獨立預后因素（P=0.004）。YU等［14］報道顱內接受局部治療（全腦放療、立體定向放射外科治療、外科手術）是生存的獨立預后因素（P=0.005）。CHEN等［19］對141例EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者的研究結果顯示，有無全腦放療是影響腦轉移后生存的獨立預后因素（P<0.001）。ZHU等［22］報道顯示，顱內放療是影響顱內控制（P=0.017）和總生存時間（P=0.015）的獨立預后因素。蘇鵬程等［23］對43例EGFR基因突變陽性非小細胞肺癌腦轉移患者研究發現，全腦放療加靶向藥物治療是影響顱內控制的獨立預后因素之一。本研究結果提示，EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者給予全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療方式有利于延長患者顱內控制時間甚至可能延長生存時間，且采用全腦放療的方式仍具有價值。

本研究還對138例腦轉移治療后發生顱內失敗的患者進行亞組分析，以中位顱內失敗時間10.0個月為界限分為早失敗組和晚失敗組，發生顱內失敗時間早晚不同的患者生存率有明顯差異，多因素Logistic回歸分析顯示顱外轉移器官數目與顱內早失敗相關，顱外轉移器官數目越多，發生顱內失敗越早，顱外轉移器官數目≥4個的患者3年顱內無進展生存率為4.2%，低于≤3個患者的14.0%（P=0.025）。其他因素未得出陽性結果。顱外轉移器官數目越多，患者腫瘤負荷越大，常提示病情進展快，預后差。多項研究顯示，顱外轉移器官或顱外轉移器官數目是影響局部控制和生存時間的獨立預后因素［14，16，21，24］。YU 等［14］對真實世界中 261 例EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者預后情況研究發現，有無顱外器官轉移（P=0.001）是總生存時間的獨立預后因素。SAIDA等［16］研究顯示，顱外轉移是生存時間的獨立預后因素（P=0.004 4）。ZHU等［22］的一項包含133例患者的單中心研究結果顯示，顱外轉移是影響顱內局部控制和總生存的預后因素。MAGNUSON等［24］2017年在JCO上發表的一項多中心回顧性研究，分析351例EGFR突變的非小細胞肺癌腦轉移患者的生存預后，發現顱外器官轉移是顱內局部控制（P=0.009）和總生存時間（P<0.001）的獨立預后因素。結合本研究結果，提示顱外轉移器官數目對患者生存時間具有重要意義，也進一步提示，在靶向藥物治療有效的前提下聯合局部治療方式來控制可見腫瘤病灶可能效果更優。

綜上所述，EGFR基因突變陽性肺腺癌腦轉移患者經過腦轉移治療后部分會發生顱內失敗，顱內失敗影響因素為腦轉移治療方式，全腦放療聯合或不聯合靶向藥物治療較單純靶向藥物治療可以延緩顱內失敗時間，降低約50%的顱內失敗風險。亞組分析顯示，顱外轉移器官數目與腦轉移治療后顱內較早發生失敗相關，顱外轉移器官數目≥4個的患者發生顱內失敗會更早。本研究為回顧性研究，治療方面可能存在選擇偏移，隨訪時間短，需要大樣本前瞻性研究進一步分析。下一步課題組擬進行立體定向外科放射治療聯合靶向藥物治療，全腦放療聯合免疫治療以及腦轉移患者腦脊液基因測序等方面的研究。

作者貢獻：周志國進行文章的構思與設計，論文的修訂，對文章整體負責，監督管理；喬學英進行研究的實施與可行性分析，英文的修訂；宋玉芝、甄嬋軍、白文文進行數據收集；宋玉芝進行數據整理，統計學處理，撰寫論文；宋玉芝、周志國進行結果的分析與解釋；李博、周志國負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。