母乳脂質對嬰兒腸道功能影響研究進展

貌達，張超，張彤，孟慶鳳，張聰偉，李彤彤，劉串，李艾黎，邵紅，杜鵬

（1.中國計量科學研究院，北京100029；2.東北農業大學 食品學院，哈爾濱150030；3.黑龍江省綠色食品科學研究院，哈爾濱150028；4.交鐵檢驗認證中心（成都）有限公司，成都610000）

0 引言

新生兒腸道功能發育不成熟，腸道黏膜免疫屏障功能不完善，且固有免疫的協同作用缺陷，使得腸道易產生過度炎癥反應，影響腸道健康，甚至引起嚴重的胃腸道疾病，如新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）。嬰幼兒腸道功能的建立和成熟對后天的健康有巨大影響，合理的母乳喂養對嬰兒腸道功能正常發育和營養需求都極為重要，母乳脂質不僅能夠為出生6個月之內的嬰兒提供了將近50%的能量攝入[1]，而且在嬰兒腸道功能的正常發育、神經認知發育和功能、炎癥和感染風險的調節，以及降低嬰兒后期代謝和心血管疾病的風險均發揮至關重要的作用。本文綜述母乳脂質的組成以及其不同成分在嬰兒腸道功能發育中的作用機制。

1 母乳脂質組成

母乳脂質是一種以復雜的天然脂質為主的混合物，含有200多種脂肪酸和400多種三酰甘油，還有許多復雜的脂質，包括甘油磷脂、鞘脂、甾醇脂質等，見表1。三酰甘油由3個脂肪酸酯化的甘油組成，而磷脂含有兩個脂肪酸酯化的甘油的磷酸基團。甘油中脂肪酸的不同結構（鏈長、雙鍵數目和位置）導致了母乳脂肪的復雜組成。脂質在母乳中平均含量為3.0～4.5 g/100 mL，能為嬰幼兒提供50%以上的能量需求。

表1 母乳脂質組成[2]

2 對嬰兒腸道功能的影響

母乳脂質對嬰兒腸道功能發育的影響不如其他成分系統研究得好。迄今為止，母乳脂質以及衍生物對嬰兒早期腸道功能發育和免疫刺激后宿主反應的機制尚不清楚。了解不同脂質和脂肪酸對早期啟動免疫反應時濃度的變化，將有助于研究母乳脂質調節腸道功能和炎癥風險的潛在機制。

2.1 飽和脂肪酸

飽和脂肪酸是母乳中最豐富的脂肪酸，占脂肪酸總量的37%～56%，其中主要是棕櫚酸，其次是肉豆蔻酸和硬脂酸，組成見表2。嬰兒每日能量供應的10%～12%是由飽和脂肪酸提供的。

表2 母乳飽和脂肪酸的組成[3]

與大多數由哺乳動物乳中棕櫚酸合成的甘油三酯不同，母乳甘油三酯主要位于sn2，即甘油主鏈的中心碳原子。在sn2酯化的脂肪酸（OPO結構脂）中，棕櫚酸（palmitic acid，P）占50%以上，而通常是乳中主要脂肪酸的油酸（oleic acid，O）僅占sn2脂肪酸的12%[4]。Niers L等人[5]研究發現，母乳中的棕櫚酸能夠影響嬰兒腸道菌群的組成，促進嬰兒腸道功能的發育。Yaron等人[6]調查喂食富含棕櫚酸的嬰兒配方奶粉的嬰兒6周后發現，嬰兒糞便中乳桿菌和雙歧桿菌數量增加。Yao等人[7]也發現了類似的結果，與對照組相比（12%棕櫚酸），喂食36%棕櫚酸配方奶粉的嬰兒糞便中雙歧桿菌和乳桿菌數量更高。母乳中的OPO結構脂在小腸內代謝產生的棕櫚酸，容易與鈣離子結合形成不易溶解的鈣皂，抑制腸道對鈣離子的吸收，最終可能導致嬰兒便秘的發生。在以往的報道中，用OPO結構脂代替棕櫚油作為嬰幼兒配方奶粉中脂肪的主要來源，可以促進嬰兒腸道對脂肪酸和鈣離子的吸收，緩解嬰兒便秘等癥狀。Carnielli等人[8]發現，喂食富含β-棕櫚酸嬰幼兒配方奶粉的嬰兒，能夠促進腸道內總脂肪以及單個脂肪酸的吸收。此外，棕櫚酸還影響嬰兒的免疫系統。Rueda R等人[9]利用黏蛋白缺陷幼鼠研究了富含sn-2棕櫚酸的飲食對幼鼠免疫調節的影響，與甘油三酯中的sn-1、sn-3棕櫚酸相比，sn-2棕櫚酸通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體、抗氧化酶（超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶），誘導T細胞的增殖與分化，降低腸道損傷和炎癥反應。

2.2 單不飽和脂肪酸

單不飽和脂肪酸是另一種存在于母乳脂質中的脂肪酸，其中最豐富的油酸占脂肪酸總量的21%～36%。在人類飲食中，油酸約占總脂肪酸的90%。棕櫚油酸是另一種單不飽和脂肪酸富含于母乳中，占所有脂肪酸的2%～4%。油酸具有較強的免疫調節功能。Sales-Campos等人[10]指出以橄欖油為基礎的飲食可增強成年小鼠抗細菌感染的能力，并增強了巨噬細胞的吞噬活性。Cury等[11]人研究發現，感染單增李斯特氏菌的大鼠在灌服富含油酸的樣品后，具有較低的炎癥反應以及死亡率。Maria[12]等人研究發現母乳中的油酸在caspase-3的介導下能促使淋巴細胞死亡導致中性脂質積累增加。

2.3 長鏈多不飽和脂肪酸

長鏈多不飽和脂肪酸占總脂肪酸的10%～20%，其中n-6多不飽和脂肪酸的含量遠遠高于母乳中n-3多不飽和脂肪酸的含量。亞油酸（LA）是主要的一種，占總多不飽和脂肪酸的8%～29%。n-3多不飽和脂肪酸中α-亞油酸（ALA）含量最高，成熟乳中濃度為14～15 g/L，此外還有花生四烯酸（AA）、二十碳五烯酸（EPA）以及二十二碳六烯酸（DHA）等[13]。

表3 母乳多不飽和脂肪酸的組成[2]

長鏈多不飽和脂肪酸通過驅動免疫細胞膜內磷脂的脂肪酸組成的改變影響細胞膜結構的變化，對嬰兒炎癥反應進行調控。EPA能夠通過調節細胞膜的流動性、結構以及功能，影響細胞因子與細胞膜受體的結合以及受體的功能的表達，同時對白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α等促炎細胞因子具有一定的抑制作用，能減少細胞因子的生成，從而影響炎癥反應[14]。

DHA對細胞膜功能及離子通道的影響，調節細胞之間的信號傳導途徑，尤其是與脂類介質、蛋白激酶C和Ca2+動員有關的途徑，抑制炎癥反應的發生[15]。長鏈多不飽和脂肪酸在緩解嬰兒炎癥性腸病起到了重要的作用。AA和DHA通過抑制嬰兒腸道上皮細胞上TLR 4信號和血小板激活因子受體的表達，抑制嬰兒NEC的發生[16]。Wijendran V等人[17]研究發現，添加DHA和AA可降低IL-1抗炎藥物誘導的嬰兒腸道上皮細胞炎癥反應。DHA也可以直接抑制NF-κB信號通路激活，減少細胞間黏附因子表達，降低炎癥細胞和腸道內皮細胞之間的黏附作用。

DHA代謝產生的羥脂素和突觸胺在保護神經細胞免受氧化應激損傷和改善脂多糖誘導的神經炎癥均起到了非常重要的作用[18]。AA不僅是促炎脂質介質的前體，通過環氧合酶和脂氧合酶等氧化成前列腺素E2，直接激活核轉錄因子NF-κB信號通路，上調白細胞介素-2（IL-2）、IL-6和IL-8等促炎因子的基因表達，提高嬰兒免疫應答能力。AA以及衍生物在炎癥和免疫細胞中起到炎癥信號分子的功能，CharpentierC等人[19]研究發現，AA及其衍生物可通過降低誘導型一氧化氮合酶、環氧化酶-2表達以及IL-6和白三烯B4產生，減輕大鼠的結腸炎癥。

長鏈多不飽和脂肪酸對嬰兒腸道炎癥性疾病的保護作用還可以體現其對嬰兒腸道屏障功能的影響，能夠通過減少細胞因子誘導的腸道通透性損傷的發生而改善腸道屏障[20]。劉平等[21]研究發現，母乳中的EPA通過上調緊密連接蛋白-1的表達，降低嬰兒腸道上皮細胞通透性，還可通過降低腸道上皮細胞表面分子和黏附分子表達，減少了細胞與細胞以及細胞與細胞外基質間的黏附作用，影響白細胞穿越血管和T細胞的增殖和功能分化，抑制了炎癥反應的發生。

2.4 母乳脂肪球膜

乳脂肪球膜是磷脂、鞘脂及多種蛋白質組成的復雜三層結構，占母乳脂肪質量的2%～6%，其中磷脂又包括鞘磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸及磷脂酰肌醇等，不僅對于嬰兒的大腦、神經系統和消化系統的發育以及認知能力有益處，還能夠促進嬰兒腸道上皮細胞的發育以及調節細胞固有層免疫起到重要的作用。

表4 脂肪球膜脂質的組成[22]

母乳脂肪球膜在促進嬰兒腸道結構發育和腸道上皮細胞分化中起到重要作用。Motouri等[23]報道，添加乳脂肪球膜類似物的嬰兒配方奶粉可促進幼鼠腸道上皮細胞增殖和緊密連接蛋白的表達，改善腸道黏膜結構。Snow等[24]證實了，飼喂富含乳脂肪球膜膳食對脂多糖誘導小鼠腸道屏障損傷具有保護作用。Zhang等人[25]也發現乳脂肪球膜補充物可增加緊密連接蛋白表達，維護小鼠腸道屏障組織的穩定性，抑制炎癥反應的產生。Jantscher-Krenn等人[26]研究發現，在新生鼠結腸炎的窒息應激模型中，乳脂肪球膜可通過抑制TLR 4信號通路的表達以及NF-κBp65的核易位降低新生鼠壞死性小腸結腸炎的發病率。

母乳脂肪球膜及其代謝產物在調節免疫信號分子及細胞免疫中的重要價值已經被部分研究證實。在嬰兒腸道細胞免疫過程中，鞘氨醇可以通過影響蛋白激酶c在嬰兒腸道內的表達，抑制腸道細胞周期停止和凋亡。B細胞在鞘氨醇-1-磷酸信號和鞘氨醇1-磷酸受體1的調控下表達產生免疫球蛋白A，參與嬰兒先天免疫系統的調節[27]。腹膜B1細胞在鞘氨醇1-磷酸和鞘氨醇1-磷酸受體的調節下參與腸道細胞上非特異性抗體的生成。鞘氨醇1-磷酸還可以通過作用于5種不同的G蛋白偶聯質膜受體影響淋巴細胞、樹突細胞、巨噬細胞和白細胞的分化和遷移，從而有助于改善嬰兒免疫系統不完善的狀況[28]。

母乳脂肪球膜及其消化產物在調節炎癥細胞因子方面具有生物活性。母乳脂肪球膜是神經節苷脂進入嬰兒腸道的唯一來源，神經節苷脂能夠通過調節免疫系統細胞的增殖和分化來抑制嬰兒NEC的發生[29]。Park等人證實，飼喂富含神經節苷脂飲食的斷奶大鼠腸道表現出刷狀，刷狀明顯，腸道功能強勁，促炎癥介質以及血小板活化因子水平降低，降低炎癥反應的表達[30]。此外還可以通過抑制炎癥因子的產生以及對嬰兒腸道細胞的刺激，保持腸道微生態的穩定，抑制炎癥反應的發生[31]。

2.5 復合脂質

雖然母乳中98%～99%的脂質是以甘油三酯的形式存在的，但其他復合脂類如甘油磷脂（磷脂酰乙醇胺、磷脂酰膽堿）和鞘脂則占母乳脂質的0.2%至1.0%，即100～400 mg/L。這些脂質大多位于脂肪球膜和細胞外囊泡中，如母乳中的外泌體。

鞘磷脂是母乳脂質中占主導地位的鞘脂類物質，母乳脂質對腸道屏障發育的功能還表現在鞘磷脂及其代謝產物對嬰兒腸道血管系統的促進功能，以滿足胃腸道快速發育時期的高代謝需求，從循環方面影響嬰兒腸道功能的成熟。母乳脂質中的鞘磷脂在堿性鞘磷脂酶的作用下可以轉化為鞘氨醇，鞘氨醇-1-磷酸能夠通過激活Akt信號通路影響血管內皮細胞遷移和形態變化，并通過上調黏附連接蛋白的表達增強血管屏障功能[32]。此外，鞘氨醇-1-磷酸還能夠調節肌動蛋白細胞骨架和細胞的內吞作用，并已被證明抑制蛋白激酶C，誘導結腸癌細胞系中的凋亡[33]。

母乳通過分泌巨噬細胞集落刺激因子和外泌體提供復雜的脂質。Martin，C[34]研究發現，母乳衍生的外來體整體可減輕腸上皮細胞氧化應激誘導的細胞死亡，促進嬰兒腸道功能的發育，Wang，X[35]等人通過對母乳中外泌體的鑒定和肽組學分析發現，母乳外泌體可增強腸道上皮細胞的增殖和遷移，抑制腸道炎癥疾病的產生。

3 展 望

母乳脂質的成分較為復雜且不同個體不同泌乳期的母乳脂質成分含量也盡皆不同，對研究母乳脂質對嬰兒腸道功能的發育的作用機制設置了更多的障礙。但是母乳脂質的研究對嬰幼兒配方奶粉母乳化的研究是非常重要的，目前棕櫚酸、長鏈多不飽和脂肪酸、脂肪球膜以及復合脂質對于嬰兒腸道發育以及免疫系統的調節已經有了較為深刻的認識，但是仍有作用機制尚未闡明，需要進一步的探索。