長方案降調節后不同啟動時機對IVF患者妊娠結局的影響

周欣 許承明 段金良 曾瓊芳 王飛艷

摘要： 目的：探討長方案降調節后不同啟動時機對IVF患者妊娠結局的影響。方法：采用回顧性研究的方法，納入在本中心行常規長方案患者共1709例，按照不同啟動時機將其分為2組，A組（降調后直接Gn啟動）852例，B組（降調節后直徑達4.5mm-8mm的卵泡比值達50%以上即Gn啟動）857例，比較兩組的妊娠結局。結果： B組的平均Gn天數、平均Gn量低于A組（P<0.05）;B組的胚胎著床率、臨床妊娠率高于A組（P<0.05）;兩組的獲卵數、MII卵數、2PN數、優質胚胎數、可利用胚胎數、移植胚胎數、早期流產率比較，其差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：長方案中患者達到降調標準后直徑達4.5mm-8mm的卵泡比值達50%以上再行Gn啟動可能有助于提高卵巢反應性，改善患者的妊娠結局。

關鍵詞：長方案;啟動時機;卵泡直徑及比值;妊娠結局

【中圖分類號】R271.9 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-015-02

隨著輔助生殖技術的不斷發展，控制性超促排卵（COH）方案日趨成熟，黃體中期長方案通過使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）抑制垂體分泌促性腺激素，從而抑制早發內源性黃體生成素（LH）峰的出現，使多卵泡處于同一水平、同步發育，從而提高卵母細胞質量，降低周期取消率，已經成為目前IVF常用的經典方案[1]。但由于個體對藥物敏感性的差異，目前對長方案患者降調后何時啟動尚無統一標準。本研究通過對長方案降調節后不同啟動時機卵泡直徑對IVF助孕患者的妊娠結局進行比較分析，旨在探索理想的啟動時機，以期改善IVF助孕患者的妊娠結局。

研究對象

納入2018年4月至2020年12月在我院生殖中心接受體外受精-胚胎移植并擬行黃體中期長方案患者1709例作為研究對象。按照不同啟動時機將其分為A、B2組， A組（降調節后直接Gn啟動組）852例， B組（降調節后直徑達4.5mm-8mm的卵泡比值在50%以上時Gn啟動組）857例。所有患者年齡均≤35歲，基礎FSH<10 U/L，AFC≥12個;排除子宮畸形、既往有子宮內膜病變、子宮內膜異位癥及多囊卵巢綜合征、降調節失敗、卵巢反應不良及卵巢手術史。兩組患者的年齡、不孕年限、AFC、基礎FSH比較，其差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

研究方法：

所有患者均采用常規長方案，于上一周期黃體中期開始注射短效GnRHa （成都天臺山制藥有限公司），連續降調14天（GnRHa0.1mg/日皮下注射，7天后改為GnRHa0.05mg/日皮下注射），14天后B超監測卵泡直徑、內膜厚度以及抽血檢查卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，達到降調節標準 （FSH≤5U/L;LH≤5U/L;Ez≤50pg/L;內膜厚度≤5mm;卵泡直徑<10mm）后，A組直接Gn啟動，B組直徑4.5mm-8mm的卵泡比值達50%以上時Gn啟動，若大部分未達目標，則繼續降調等待2-3天后復查，當目標卵泡達到要求再Gn啟動。兩組患者均采用果納芬（rFSH，默克雪蘭諾有限公司）啟動，啟動劑量150-225IU/d 。用藥4d后B超監測，調整Gn用量。當1個主導卵泡直徑≥18mm，2個主導卵泡直徑≥17，mm時，當晚注射艾澤（默克雪蘭諾有限公司） 0.25mg，34～36h后取卵。3d后鮮胚移植。

統計分析

統計學分析采用SPSS13.5軟件行統計學分析，兩組間比較計量資料采用t檢驗，計數資料采用X2檢驗，以P<0.05為有統計學意義。

實驗結果

一、兩組患者的一般情況比較

兩組患者的年齡、不孕年限、AFC、基礎FSH比較，其差異均無統計學意義（P>0.05），B組的Gn用量、Gn天數明顯低于A組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。具體見表1

二、兩組患者的臨床結局比較

兩組患者的平均獲卵數、MII卵數、2PN數、優質胚胎數、可利用胚胎數、移植胚胎數比較，差異不大（P>0.05）; B組的著床率、臨床妊娠率明顯高于A組（P<0.05）;A、B兩組的早期流產率比較，差異不大（P>0.05）。見表2

討論

在控制性超排卵（COH）方案中，外源性GnRH-a早期與垂體（GnRH-a）受體競爭性結合，促使垂體大量釋放內源性促性腺激素，產生短暫的“一過性升高”（“flareup”）效應，隨后GnRH-a持續與受體結合，消耗受體，使垂體呈現藥物去勢狀態，稱為垂體降調節。Gn啟動過早，垂體抑制過深，竇卵胞對外源性Gn不敏感，增加Gn用量及Gn用藥時間，影響妊娠結局;Gn啟動過晚，部分患者垂體抑制不足，導致內、外源性激素同時控制卵泡發育，卵泡生長不均[2]。因此選擇合適的啟動時機是獲得均一卵泡數、減少Gn用量，改善妊娠結局的關鍵因素。

在長方案中，適當延遲Gn啟動時間對改善IVF妊娠結局有益[3-5]。張琴等[6]人回顧3853個IVF/ICSI周期，分別比較降調節≤14d、 15～18d、 19～23d及≥24d的妊娠結局。結果也顯示，降調節15～18d及19～23d可顯著提高臨床妊娠率及活產率，降低早期流產率。此外，王玢等人對42例不同降調節時間對卵泡直徑的影響進行研究，結果顯示，隨著降調時間的延長，直徑4.5-7mm的竇卵泡比例增加，其中降調節15d最甚[7];之后他們回顧性分析了92個IVF周期，比較降調節15d和18d兩組患者的啟動日卵泡直徑及妊娠結局。結果顯示，降調節15d組可顯著增加啟動日4.5-7mm的竇卵泡及HCG日≥16mm/14mm卵泡數，但不影響IVF妊娠結局[8]，與本研究的結果相一致。

本研究結果顯示，在降調節滿意的基礎上，等待直徑達4.5-8mm的竇卵泡比值達50%以上啟動組比直接啟動組其著床率、生化妊娠率及臨床妊娠率明顯增高，而兩者的早期流產率并無統計學差異。提示等待直徑達4.5-8mm的竇卵泡比值達50%以上再予以Gn啟動可明顯改善IVF的妊娠結局。因此我們認為，啟動日直徑達4.5-8mm的竇卵泡比值達50%以上可能是選擇啟動時機的重要參考指標。此外，我們的研究顯示，直徑達4.5-8mm的竇卵泡比值達50%以上啟動組其Gn用量、Gn用藥時間也明顯低于直接啟動組，這不僅縮短了患者的卵巢刺激時間及減輕了患者的經濟負擔，也進一步證實了上述結論。分析其原因可能與以下3點有關：

1、啟動日大部分竇卵泡直徑達4.5-8mm時，此時的垂體功能已部分恢復，內源性LH和E2回升到相對合適水平，此時卵泡對外源性Gn敏感性好，錯開卵泡無反應平臺期，降低了Gn用量及用藥時間[10];

2、卵泡期合適水平的LH或可提高卵母細胞的質量，從而改善妊娠結局。有研究報道[11]，在早卵泡期LH<1U/L，卵泡液中雌激素水平降低，卵子成熟及受精能力均下降;垂體嚴重抑制LH<0.1U/L時，外源性補充LH可改善卵母細胞成熟度及胚胎質量。

3、LH可直接與子宮內膜LH受體結合，改善子宮內膜容受性，提高著床率。

綜上所述，在長方案中，降調節達到理想狀態后等待“目標卵泡”有所增加再予以適時啟動或可提高卵巢反應性，改善IVF妊娠結局。

參考文獻：

[1] BoschE，EzcumaD.Individualised coutrolled ovarian stimulation（icos） ：maximising SUCCESS rates for assissted reproductivete chnology patients.Repord Biol Endocronol，2011，21（9）：82-82.

[2] 馬黔紅，李尚為，黃仲英，等.長效促性腺激素釋放激素激動劑用于體外受精-胚胎移植中降調節后延遲卵巢啟動時間的探討[J].實用婦產科雜志，2006，22：603-606.

[3] 李豫峰，李媛，章漢望，等.適當延后促排卵啟動時間有利于IVF-ET結局[J].生殖與避孕，2008，28（8）：500-503.

[4] 倪豐，張瑩瑩，姜宏.長效促性腺激素釋放激素激動劑降調時間對體外受精臨床結局的影響[J].生殖醫學雜志，2014，23：95-99

[5] 王芳，孫瑩璞，蘇迎春，等.長方案降調節天數和LH水平對體外受精結局的影響[J].現代婦產科進展，2008，17：52-54.

[6] DePlacidoG，AlviggiC，PerinoA，etal.Recombinant human LH supplementation versus recom -binant human FSH（rFSH） step-up protocol during controlled ovarian stimulation in nor -mogonado with initial inadequate ovarian responsetor FSH：a multicentre，prospectiv e，ra -ndomized controlled trial[J].HumReprod，2005，20：390-395.

[7] 張琴，鄧偉芬，王鳳，等.長效長方案垂體降調節后促性腺激素啟動時機對助孕結局的影響[J]. 生殖醫學雜志，2018，27：637-641.

[8] 王玢，孫海翔，劉景瑜，等.適當延長GnRH-a降調節時間對卵泡發育同步性的影響[J].中華男科學雜志，2011，17：1087-1091.

[9] 王玢，孫海翔，劉景瑜，等.長方案垂體降調節時間對卵泡發育的影響[J].生殖醫學雜志，2013，22：753-756.

[10] AlviggiC，ClariziaR，MolloA，eta.lOutlook：Whoneeds LH in ovarian stimulation？ [J/OL]. Rep rod Biomed Online，2006，12：599-607.

[11] ShohamZ.The clinical therapeutic window for luteinizing hormonein controlled Ovarian stimulation.FertilSteril.2002.77（6）：1170.1177.

基金項目：桂林市科學研究與技術開發計劃（20190218-9-2）