制藥企業布局工業4.0過程中電子管理系統的需求探索

文娟

摘要：隨著“德國工業4.0”、“中國制造2025”的推出，制藥行業正在面臨著一場巨大的變革，醫保控費、一致性評價、政府定價、集采等市場環境倒逼企業升級，越來越多的制藥企業看到了自動化、信息化的重要性。電子管理系統將以高效、環保、低成本、可控性強等優勢逐漸成為發展主流。本篇介紹制藥行業電子管理系統中的生產執行系統（MES）、實驗室管理系統（LIMS）、文件管理系統（DMS）三大核心系統的需求及供應商現狀，以及討論選購考慮因素，進而論述如何推進制藥工業4.0中的信息化。

關鍵詞： 制藥工業4.0，生產執行系統（MES），實驗室管理系統（LIMS），文件管理系統（DMS），軟件選型

【中圖分類號】R97 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-125-03

隨著“德國工業4.0”、“中國制造2025”的推出，制藥行業正在面臨著一場巨大的變革，醫保控費、一致性評價、政府定價、集采等市場環境倒逼企業升級，越來越多的制藥企業看到了自動化、信息化的重要性。

電子管理系統將是制藥行業未來發展的趨勢。目前制藥企業電子管理系統的種類主要有：制藥生產執行系統（MES）、GMP文件管理系統（DMS）、培訓管理系統（TMS）、設備管理系統（EQMS）、計量校準管理系統（CMS）、質量管理系統（QMS）、實驗室信息管理系統（LIMS）、質量回顧系統（QRS）、研發項目管理系統（PMS）等。電子管理系統種類繁多，且部分功能交叉重合，企業如何選擇以及選擇哪類系統在近幾年已成為一個課題。

本文基于GMP、CGMP及國內外法規要求，論述被國內外中大型制藥企業運廣泛使用的MES、LIMS、DMS三大系統的功能設計需求及供應商現狀，并討論選購考慮因素，進而論述如何推進制藥工業4.0中的信息化。

1、生產執行系統（MES）

現在大多數企業使用ERP系統來管理整個原料采購到產品出廠的數據，而僅少量國內企業使用MES。

MES系統是處于企業信息化管理軟件的計劃層和控制層之間的執行層，它通過把ERP系統和車間現場設備的電子軟件連接起來，以管理生產過程的“人機料法環”，從而解決生產計劃與底層生產過程的脫節問題。

1.1藥品生產的獨特性：

（1）工藝復雜，影響因素眾多。

（2）GMP法規嚴，生產過程標準化，以工藝配方為核心不能輕易改動，流水線的方式運行。

（3）生產過程控制嚴格，記錄內容要求多，全過程需可追溯跟蹤。

1.2 MES功能需求

基于以上特點，MES需將藥品生產過程管理和質量過程控制緊密結合，形成過程集成和閉環管控，如圖一：

為達到以上目的，MES功能應包括但不限于以下功能：

（1）生產基礎數據管理：基礎數據包括物料、人員、部門、庫存、供應商等信息。一般通過接口與ERP系統的主數據管理進行同步。

（2）工藝配方管理：包括工藝及配方參數建模、工藝參數回顧及變更管理等功能。

（3）生產計劃管理：包括生產批指令、生產時間管理、計劃跟蹤等。

（4）生產執行管理：包括生產過程執行、在線稱量、過程操作指導、過程記錄控制、電子批記錄生成等。

（5）過程質量管理：包括偏差記錄管理、質量參數記錄與控制、電子批記錄審核等。

（6）物料管理：包括物料標簽管理、稱重配料管理、有效期管理、物料復核、庫存臺賬管理、物料追溯、物料平衡等。

（7）設備管理：包括設備、容器、秤具和房間等的清潔狀態管理、清潔效期管理、使用狀態管理、秤具校準管理等。

（8）其他：用戶及權限管理、工作站管理、電子簽名、審計追蹤等。

1.3 MES供應商

目前MES軟件市場情況統計：

MES系統使生產流程透明可視，這樣生產工序相關人員可以根據工序完成度來安排工作，管理人員也可更有效率的綜合管理生產節奏，減少不必要的設備及人員閑滯。另外也可通過智能化、數字化的互聯網手段，通過傳感器采集制造過程相關數據，使生產過程質量可控，也可以實時采集有關的環境數據、微生物數據等，使對藥品在工藝流程的實時環境狀態進行有效的監控和追溯。

2、文件管理系統（DMS）

2.1 文件的生命周期

文件系統是GMP法規中要求的最重要、最復雜的體系之一，貫穿整個藥品生產全過程，也是各種稽查的重點。制藥企業GMP文件包括工藝規程、質量標準、檢驗規程、操作規程（SOP）、驗證文件以及文件相關記錄和標簽、批生產記錄、批檢驗記錄幾大類，生命周期設計如圖二：

從上圖可以看出，文件管理流程比較長且復雜。

2.2 傳統文件系統的問題

按傳統方式，所有GMP文件及管理表單均以紙版形式流轉審批、執行和存檔，電子版均備份。因各法規更新、偏差、變更、管理改進等原因，各修訂文件及新增文件會持續擴充著GMP文件系統，長此以往會出現大量的文件管理問題：

（1）紙版GMP文件不受控

紙質版文件可能會存在收發不及時，輕者影響使用部門對文件的培訓和執行進度，重者則可能因此釀成生產質量事故。此外，人工管理的紙版文件，難免出現隨意傳閱、私自復印、任意放置、損壞遺失等可能，存在泄密和混淆風險。

（2）備份的電子版GMP文件不受控

傳統制藥企業一般由文件管理員負責收集電子版，并與紙質版校對后，統一備份。因企業GMP文件類型眾多，并由不同的專業人士起草或升版，生效前反復修改，文件管理人勢必會出現一對多人及一對多版的情況，提高了電子版文件或版本混淆的風險，甚至產生生產質量管理事故。另文件各版本起草人均有電子版存儲，電子版傳播，存在較大的內容過時，泄密風險。

（3）文件定期回顧不受控

傳統制藥企業會由各部門進行文件修改升版。實際上基于文件數量、人力以及某些部門的特殊性（如車間潔凈區需要清場時將文件帶出），某些文件回顧修訂、停用/撤銷等操作，僅依靠人工的清理和追蹤來發現和督促，有未充分修訂、延期甚至遺漏的風險。

基于以上分析可見，傳統的GMP文件管理系統，具有不受控及泄密風險。電子文件管理系統（DMS）的有效引入勢必提高文件管理的質量及效率，更符合法規要求、適應企業發展。

2.3 DMS系統的功能需求[1]

基于GMP要求及傳統文件管理系統的問題，DMS功能應包括但不限于以下功能：

（1）電子簽名：符合美國FDA的21 CFR 11中對電子系統的要求。

（2）文件權限控制：包括文件的查詢、修改、回顧、和下載權限。

（3）文件號管理：支持文件號的自動產生，可申請實現編號申請取消。

（4）版本的控制和管理：新版發布，舊版自動回收。保留所有舊版和各版本的修改記錄，修改留痕。

（5）審核流程的控制和管理：文件變更審核流程的設置和變更、審批人權限的設置（可選擇審核人，并定義審核類型（串行還是并行）、審批進度的管理。

（6）不同類型和屬性的文件分類管理：如對SOP類型、法規類型和報告類型等文件的分類管理。

（7）文件期限管理：可提前預設文件的生效時間，到時間自動發布，支持文件到期的提醒和受控文件新版本發布后的通知。

（8）文件培訓管理：可控制生效的文件均培訓完成（評估不進行培訓的除外）。

（9）文件借閱管理：提供借閱記錄，文件電子版借閱的管理，文件打印的集中管理，打印的文件有水印保護。

（10）文件關聯管理：可實現文件動態關聯，即文件修訂，提示引用這個文件的文件進行評估是否修訂。

符合各公司文件管理流程額定制DMS系統上線后，可實現文件生命周期管理的自動化。例如它能自動更新版本號，通知責任人臨近效期的文件，責任人能提早準備以免延誤，若未及時更新，系統提醒上報并記錄。文件一旦批準，能及時通知相關人員做好培訓的準備，更新相應的培訓內容。若培訓未完成，系統提醒上報并報警;文件所有的更新記錄和培訓記錄都能自動保存，并且記錄修改內容。另外，通過系統提供的報表，管理者可以及時了解文件現狀，比如哪些失效的文檔沒有歸還等等。因此使用電子文件管理系統勢在必行。

2.4 DMS系統供應商介紹

目前市面常見的文件管理系統統計如下：

DMS系統開發商及承接商非常多，基本功能差異不大，價格參差不齊。選購時應結合公司規模、文件數量、種類、人員數量、運用頻率等考慮。

3、實驗室管理系統（LIMS）

實驗室信息管理系統（LIMS），Laboratory Information Management System。它是基于互聯網，采用先進的數據庫技術、軟件技術、自動化技術，對實驗室樣品管理、資源管理、事務管理、數據管理、報表管理、人員管理、設備管理、方法管理、環境和通訊管理等諸多功能為一體的全面資源管理系統[2]。

3.1 實驗室影響因素分析

以QC實驗室為例，QC的主要職能是對進入工廠的樣品或工廠生產的樣品進行快速檢測分析，出具報告。實驗室所有的活動都圍繞此職能進行開展，影響實驗效率及實驗數據完整性的因素很多， 現清理如圖三：

由上圖可見，實驗室資源方面的影響因素有：人員、設備/設施、操作系統;實驗室過程要求方面的影響因素有：物品（包括樣品、標準品、試藥試劑、實驗器具/耗材等）管理、檢驗方法、數據（包括原始數據、記錄、報告等）管理;管理體系方面的影響因素有：體系文件、改進方法、風險管理。

3.2 LIMS系統的功能需求

基于以上分析，LIMS功能應包括但不限于以下功能：：

a、資源要求

（1）人員管理

實驗資格管理：賬號管理，有上崗資質人員獲得賬號;

電子簽名：符合美國FDA的21 CFR 11中對電子系統的要求;

軟件權限控制：包括權限分級，控制數據的查詢、錄入、修改、回顧、和下載;

（2）設備/設施管理

設備/設施狀態管理：包括儀器基本信息維護、設備設施等的性能、清潔狀態管理、效期管理;

設備/設施使用日志管理：自動生成儀器使用記錄;

校驗管理：自動提醒驗證確認、保養、維修;

上下線管理：出現異常如校驗不合格，下線禁止使用;

（3）操作系統管理

記錄接入系統的所有軟件基本信息、升級變更、驗證等信息，自動生產使用日志。

b、過程要求

（1）物品（包括樣品、標準品、試藥試劑、實驗器具/耗材等）管理：

樣品管理：入庫、分發、盤查，出入庫記錄;

庫存管理：系統可錄入標準品、試藥試劑、菌種、耗材的入庫、分發、盤查;劇毒、易制毒品流程管理;出入庫記錄;到期對照品、試藥試劑、耗材自動提醒。

（2）過程管理

配置樣品檢驗項目，樣品檢驗進度（包括檢驗中、審核中、已駁回、檢驗完成等）可視化。

（3）檢測方法管理：

系統錄入分析方法確認、驗證基本信息。工作流程指導分析人員完成方法的每個步驟，以確保符合 SOP，并采集完整的流程歷史記錄。

（4）數據管理

非儀器設備的項目可自行錄入檢驗數據，并對錄入的數值型結果自動判斷;儀器檢驗項目可抓取數據，根據公式自動計算，并自動形成檢驗記錄及報告。

c、實驗室體系的管理

體系文件管理：SOP文件上傳、查閱.

OOS/OOT管理：對OOS/OOT進行流程管理，OOS信息自動登記，可編輯OOS/OOT事件報告風險管理：設定穩定性樣品試驗提醒周期、設定庫存試藥試劑、標準品等警戒數量、設定一起校驗、保養、維修周期、一般樣品的儲存實現，到期后自動提醒。

總之，LIMS以樣品為中心，包含樣品生命周期管理中的所有信息。樣品生命周期的組成包括樣品登記，任務分配，實驗分析，結果審核以及報告發布。

3.3 LIMS供應商

目前市面上常見的LIMS系統廠家有：

4、選型需要考慮的因素

（1）考察廠商和品牌的專業度

選擇實施方式：a、國外廠商;b、國內廠商;c、國外軟件品牌、國內集成商。

考察軟件商的主營業務，對制藥行業的專業程度，為企業未來數字化轉型做準備。

（2）考察成功應用案例

選型時不能只看供應商PPT介紹，應實地考察實際案例的運行情況，包括整體規劃性、軟件與流程的契合性、操作便捷程度等，這些效果將在成功案例中體現出來。

（3）考察軟件功能是否符合企業需求

各供應商軟件系統功能大同小異，關鍵方便一線人員使用，界面簡單一目了然，盡量做到新人上崗就能操作。功能需滿足企業本身需求，需具備標準的系統集成接口，以便后期擴展。

（4）考察實施團隊的專業性和實施能力

實施團隊應具備豐富的GMP及國外法規知識、軟件開發能力、軟件配置應用能力，并且熟悉制藥行業的生產、實驗室和管理業務流程。不過應盡量減少功能模塊的二次開發，可指導藥企的管理模式向成熟軟件靠攏。

（5）考察運維團隊的運維能力

運維團隊應能夠24小時的故障響應，以保證工廠及實驗室的正常運轉。

（6）考察實施團隊的軟件驗證能力

此類軟件一般屬于4類、5類，團隊有軟件計算機化系統驗證能力，以保證系統的合規性。

（7）考察性價比

購買系統的費用一般分為軟件平臺費用、硬件費用、人工費用等，人工費用又包含咨詢、實施、維護、驗證等費用，各環節都需要供應商人員的專業知識和技能，所以要充分考慮人員的素質，選取性價比高的團隊。

5、各大系統互聯，提供總體解決方案

在這個百花齊放的年代，各供應商都有自己的強項，三大系統，供應商重疊性并不高。為了更好地服務用戶，各個系統均開發了統一的標準的接口，使各系統間能高度地互聯集成。

不過這將成為過去式，各供應商都開始在對方擅長的領域發力，希望做出滿足企業電子管理系統要求的全功能的產品。

6、如何推進電子管理信息化[3][4]

6.1自動化

實現電子管理信息化的基本原則就是設備的自動化，自動化可以避免人工帶來的人為偏差以及因偏差引起的一系列成本，而且效率更高，有利于大規模大批量生產，提供質量穩定的產品。自動化過程中，設備、設施、工程之間統一接口，統一設計，彼此兼容，為系統的集成做準備。

6.2 接入信息化軟件

MES、LIMS、DMS、ERP等系統將各類信息與過程控制有效結合，將數據采集、數據傳輸與處理、產品質量跟蹤與動態控制、在線監控與管理、實施在線優化調度與成本管理等功能進行集成，從而實現了產品周期全流程跟蹤，對制藥企業實現信息化起到了重要作用。

6.3 系統高度互聯統一，自動化和信息化融合

信息化和自動化融合，采用新技術，實現智能生產，從而構建高效節能，綠色環保的智慧工廠。

7、結論：

電子管理系統是利用計算機技術來解決人工系統的管理難點，縮短人工管理的實施周期，不斷提高產品質量和降低成本，是制藥工業4.0實現的重點。如何選型、定制并有效使用符合企業本身規模現狀、管理理念、技術水平的電子管理系統是國內制藥企業們共同面對的課題。

未來的制藥行業是更加自動化，信息化，智能化的，我們制藥企業只有快速適應、快速應用，才能跟上時代的步伐。藥企需要對已有生產條線及實驗室進行改造及升級，或者結合制藥工業4.0的解決方案合理布局新工廠，采購設備時充分考慮數據采集和對接要求，尋找可靠合作伙伴打造4.0概念下的智能工廠和智能供應鏈，完成信息化和自動化的深度融合，結合企業業務流程的改造，提高企業競爭力。

參考文獻：

[1]過明祺.邵揚.文件管理系統DMS在集團化醫藥企業的規劃和應用[J].環境科學與管理，2020，25（1）：1-2

[2]邱亮.實驗室信息管理系統（LIMS）應用研究[J].環境科學與管理，2018，43（2）：2-4

[3]張冬雪.制藥工業4.0智慧工廠探索[J].化工與醫藥工程，2015，36（5）：7-10

[4]張曙.中國制造企業如何邁向工業4.0[J].機械設計與制造工程，2014，43（12）：1-5