瑞馬唑侖應用于臨床鎮靜和全身麻醉的研究進展

陳靜 劉天嘯 謝玉波

摘要：丙泊酚和咪達唑侖是臨床鎮靜、全身麻醉中常用的靜脈麻醉藥，但臨床應用中發現兩者具有一定的缺點，如丙泊酚存在輸注綜合征、注射痛等不良反應，咪達唑侖易蓄積、恢復慢等。瑞馬唑侖是一種新型的超短效苯二氮?類藥物，起效快、恢復快，對血流動力學和呼吸功能影響小，不經肝腎代謝、長時間輸注無蓄積，無注射痛，且其鎮靜作用能被苯二氮卓拮抗劑氟馬西尼迅速逆轉。瑞馬唑侖較目前常用的鎮靜催眠藥更接近于理想的麻醉鎮靜藥，可用于程序性鎮靜和全身麻醉的誘導和維持，有良好的臨床應用前景。

關鍵詞：苯二氮?類;瑞馬唑侖;丙泊酚;程序性鎮靜

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】2107-2306（2021）06-208-02

瑞馬唑侖是一種新型的苯二氮?類藥物，代謝不依賴肝腎功能、幾乎無蓄積[1]，具有起效快、代謝快、蘇醒快的特點，其鎮靜作用能被氟馬西尼迅速逆轉[2]。與丙泊酚相比有類似的麻醉效能，而安全性更好;與咪達唑侖相比，有更短的半衰期，認知功能恢復更快。本文將從瑞馬唑侖在程序性鎮靜和全身麻醉中的臨床療效等方面進行綜述，旨在為臨床中使用該藥提供參考。

1 程序性鎮靜

瑞馬唑侖目前研究更多的集中于內窺鏡手術中的程序性鎮靜。

1.1 靈長類動物實驗 Kops等[3]進行一項關于瑞馬唑侖的動物實驗研究，研究對象為6只3歲的雄性食蟹猴，采用交叉試驗設計，每隔6 ～ 13天給藥一次。所有藥物使用雙腔導管靜脈給藥，瑞馬唑侖、丙泊酚和咪達唑侖單獨或聯合瑞芬太尼靜脈注射。瑞馬唑侖單用劑量5、10、15、20、35和50 mg·kg-1·h-1，復合瑞芬太尼時劑量為0.5、1.0和2.0 mg·kg-1·h-1;丙泊酚單用劑量10、15、20和35 mg·kg-1·h-1，復合瑞芬太尼時劑量為5、10、15 mg·kg-1·h-1，以劑量逐步遞增的方式（每20 min）持續輸注瑞馬唑侖或丙泊酚。由于咪達唑侖血漿半衰期較長，采用每次間隔5分鐘的方式靜脈推注給藥，給藥劑量為5、5、10、15和15 mg·kg-1，瑞芬太尼使用固定劑量35 μg·kg-1·h-1。實驗結果顯示，瑞馬唑侖對食蟹猴是一種起效迅速有效的鎮靜藥物，呈現持續、劑量依賴性增強的鎮靜作用，并且與阿片類藥物瑞芬太尼具有強協同作用（94%），該協同作用的程度與咪達唑侖聯合瑞芬太尼相似，提示類效應，并比丙泊酚與瑞芬太尼的協同作用（61%）強得多。

1.2 上消化道內鏡檢查 一項多中心、隨機的Ⅲ期試驗招募了17個中心、計劃接受上消化道內鏡檢查的患者384例[4]，患者被隨機分配接受瑞馬唑侖或丙泊酚進行程序性鎮靜，主要終點是鎮靜成功，同時記錄不良事件以評價安全性。結果顯示，瑞馬唑侖組成功率不低于丙泊酚組（97.34% vs 100.00%，差異率2.66%，95% CI： -4.96 ～ -0.36）;瑞馬唑侖組達到充分鎮靜的時間較丙泊酚組明顯延長（P < 0.0001），而完全清醒的時間明顯縮短（P < 0.0001）;低血壓發生率（13.04% vs 42.86%，P < 0.0001）、需藥物處理的低血壓發生率（0.54% vs 5.82%，P < 0.0001）和呼吸抑制發生率（1.09% vs 6.88%，P = 0.0064）均明顯較丙泊酚組低;瑞馬唑侖組和丙泊酚組分別有74例（39.15%）和114例（60.32%）不良事件，差異有顯著性（P < 0.0001）。研究表明，瑞馬唑侖在程序性鎮靜的成功率與丙泊酚相當，能更快的從鎮靜中恢復，安全性良好，用于上消化道內鏡檢查的程序性鎮靜似乎優于丙泊酚。

1.3 結腸鏡檢查 Rex等[5]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的3期試驗（n = 461），比較了瑞馬唑侖和咪達唑侖在結腸鏡檢查患者中的鎮靜作用。瑞馬唑侖組（n = 298）的成功率（主要終點）顯著高于安慰劑組（n = 60）（91.3% vs 1.7%，P < 0.0001），咪達唑侖組（n = 103）成功率為25.2%。瑞馬唑侖組手術開始的中位時間明顯短于安慰劑組（4.0 min vs 19.5 min，P < 0.0001），咪達唑侖組為19.0 min。瑞馬唑侖組芬太尼平均總劑量明顯少于安慰劑組（88.6 μg vs 121.3 μg，P < 0.0001），咪達唑侖組為106.9 μg。從手術結束到完全清醒的平均時間，瑞馬唑侖組明顯短于安慰劑組（7.35 min vs 21.95 min，P < 0.0001），咪達唑侖組為15.84 min。

1.4 支氣管鏡檢查 在一項前瞻性、隨機、雙盲、多中心支氣管鏡檢查術患者的臨床研究（n = 431）中[6]，將瑞馬唑侖用于程序性鎮靜，與安慰劑和咪達唑侖進行比較。瑞馬唑侖組的鎮靜成功率顯著高于安慰劑組（80.6% vs 4.8%，P < 0.0001），而咪達唑侖組為32.9%;與安慰劑組（17.2 ± 4.15 min）相比，瑞馬唑侖組（6.4 ± 5.82 min）支氣管鏡檢查開始的時間更快（P < 0.0001），咪達唑侖組為（16.3 ± 8.60 min）;與安慰劑組（13.6 min，95% CI： 8.1 ～ 24.0）相比，瑞馬唑侖組在支氣管鏡檢查結束后達到完全清醒的時間更短（6.0 min，95% CI： 5.2～7.1，P < 0.0001），咪達唑侖組為（12.0 min，95% CI： 5.0 ～ 15.0）;三組患者的安全性無明顯差異，瑞馬唑侖組不良事件發生率為5.6%，安慰劑組為6.8%。研究結果顯示，瑞馬唑侖在支氣管鏡檢查術麻醉中能提供適度的鎮靜，且安全有效。

1.5 程序性鎮靜后精神運動恢復 Chen等[2]在兩種臨床模擬環境下研究了瑞馬唑侖的精神運動效應。研究發現，靜脈輸注0.45 mg·kg-1瑞馬唑侖未檢測出精神運動效應，而停止勻速輸注藥物1h，瑞馬唑侖的GABAA-能效應具有統計學意義;與預期一樣，單劑量咪達唑侖的精神運動效應強于瑞馬唑侖，且持續1.0 ～ 1.5 h;瑞馬唑侖恒速輸注結束后，注射氟馬西尼能使受試者血壓、心率和血氧飽和度更快地恢復到基線水平。此研究認為程序性鎮靜后，瑞馬唑侖較咪達唑侖精神運動恢復更快，但即使在受試者完全警覺的情況下，仍然存在殘余的精神運動損傷效應。對于鎮靜后離開并進行正常日?；顒拥幕颊?，這種殘余效應也可能會模糊他們的視力、擾亂姿勢的穩定性、減緩他們的反應，并干擾他們的行為判斷。

2 全身麻醉

2020年日本成為首個批準瑞馬唑侖可應用于全身麻醉的國家[7]。

2.1 全身麻醉的誘導和維持 一項多中心、單盲、隨機的Ⅱb/Ⅲ期試驗比較了瑞馬唑侖和丙泊酚在全麻手術中的有效性和安全性[8]。將375例手術患者隨機分組（共三組）：瑞馬唑侖按劑量分兩組（6 mg·kg-1·h-1組和12 mg·kg-1·h-1組），連續靜脈滴注至意識喪失（Loss of consciousness，LoC），隨后以1 mg·kg-1·h-1維持至手術結束;丙泊酚組劑量為2.0～2.5 mg·kg-1·h-1，連續靜脈滴注至LoC，隨后以4 ～ 10 mg·kg-1·h-1維持至手術結束。通過術中無蘇醒/記憶、無需鎮靜喚醒和無肢體運動作為主要終點來綜合評判有效性，并對不良事件和藥物不良反應進行安全性監測。用于全身麻醉時，兩組瑞馬唑侖在療效方面均不劣于丙泊酚（95% CI： -0.0487 ～ 0.0250），三組的有效率均為100%;兩組瑞馬唑侖的LoC時間（102.0 vs 78.7.0 sec，P < 0.0001和88.7 vs 78.7 sec，P = 0.04）和拔管時間（19.2 vs 13.1 min，P < 0.0001和19.2 vs 13.1 min，P < 0.0001）均長于丙泊酚組;瑞馬唑侖組的不良反應發生率（分別為39.3%和42.7%）與丙泊酚組（61.3%）相似，其中，瑞馬唑侖組血壓下降率分別為20.0%和24.0%，丙泊酚組為49.3%;18.7%的丙泊酚組患者出現注射痛，而瑞馬唑侖組患者無注射痛。這項試驗表明，瑞馬唑侖作為一種鎮靜催眠藥用于全身麻醉，耐受性良好，效果不劣于丙泊酚。

2.2 特殊手術的全麻病例報道 Kondo等[9]報道了2例脊柱手術術中應用瑞馬唑侖行全身麻醉的病例。術中使用0.5 mg·kg-1·h-1瑞馬唑侖和0.2 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼進行全身麻醉，并對患者進行運動誘發電位（motor evoked potentials，MEP）監測。在病例二中，在手術期間將瑞馬唑侖的劑量從0.5增加到1.5 mg·kg-1·h-1不會影響MEP信號，提示使用瑞馬唑侖和瑞芬太尼可能是脊柱手術全身麻醉的一種有價值的替代方法。Saito等[10]在一名76歲的女性的體外循環心臟手術中使用誘導劑量6 mg·kg-1·h-1和維持劑量0.6 ～ 1 mg·kg-1·h-1的瑞馬唑侖，BIS值36 ～ 48，患者血流動力學參數、混合靜脈血氧飽和度和雙側區域性腦血氧飽和度均維持在可接受的范圍內，圍術期沒有發生瑞馬唑侖的嚴重并發癥。研究結果提示，瑞馬唑侖與現有的其他麻醉藥具有相似的麻醉效能，可以在體外循環心臟手術中使用。Morimoto等[11]在一例全麻下行雙眼超聲乳化術的強直性肌營養不良癥患者使用瑞馬唑侖，6 mg·kg-1·h-1瑞馬唑侖進行麻醉誘導和0.25 mg·kg-1·h-1術中維持。瑞馬唑侖停藥6分鐘后，患者可在指令下睜開雙眼并自主呼吸，給予氟馬西尼0.2 mg IV可以加速患者恢復，無其他并發癥。

3 不良事件

瑞馬唑侖應用于程序性鎮靜和全身麻醉時不良反應發生率為39.15% ～ 90.39%，常見的不良反應（發生率≥5%）有：高血壓（19.9% ～ 61.4%）;低血壓（20.0% ～ 67.7%）;惡心（1.7% ～ 7.3%）;嘔吐（2.1% ～ 7.3%）;缺氧（1.0% ～ 21.8%）;心動過緩（4.3% ～ 11.1%）;心動過速（0.0% ～ 7.8%）[4-6，12，13]，未有不良反應致死的報道。

4 結語

瑞馬唑侖適用于內窺鏡檢查的程序性鎮靜和全身麻醉的誘導和維持，麻醉效能類似于丙泊酚，循環和呼吸方面的不良反應少，未觀察到輸注綜合征、注射痛和代謝產物高蓄積等不良反應，其未來的研究方向可能包括其用于ICU患者的鎮靜、介入治療的鎮靜、特殊手術（清醒開顱手術、心胸外科手術等）麻醉、ASA Ⅳ級危重癥患者和高齡患者、小兒患者、長期服用麻醉劑患者的鎮靜與麻醉以及作為程序性鎮靜的單一藥物的研究，

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基金項目：廣西自然科學基金（No.2020GXNSFDA238025）;中國健康促進基金會臨床應用研究與培養專項基金（2020-ZCXY-1168）