成人序貫接種13價肺炎球菌結合疫苗和23價肺炎球菌多糖疫苗1年后免疫效力研究

熊細雙

摘要：目的 指南建議 65 歲以上免疫功能正常的成年人在接種23價肺炎球菌多糖疫苗 （PPSV23） 1年后接種13價肺炎球菌結合疫苗 （PCV13）。本研究評估了已接種PPSV23和未接種PPSV23成人在接種第二劑疫苗1年后 PCV13 的抗肺炎球菌吞噬活性 （OPA） 滴度中位數 （GMT）。方法 兩組隊列。入組標準：（1）無PPSV23接種史者，年齡60-64歲，接種PCV13疫苗1年后接受第二次PCV13疫苗，或接受PPSV23疫苗一年后接種PCV13疫苗;（2）已接受PPSV23疫苗超過5年受試者，入組時年齡≥70歲，接種PCV13或PPSV23，然后在1年后接種 PCV13。共納入962 名受試者（無PPSV23接種史，n = 519;有PPSV23接種史，n = 443），比較各序貫接種方案之間的免疫滴度差異。結果 與第一針接種PPSV23組（PPSV23/PCV13）相比，PCV作為第一針接種劑組（PCV13/PPSV23或PCV13/ PCV13）1年后的OPA中位數明顯更高，差異有統計學意義。第一針接種PPSV23組接種后產生的抗PCV13疫苗損害至少持續1年。完成兩針PCV13組較僅完成PCV13第一劑1年后OPA中位數GMT明顯升高。 結論 如果同時接種兩種疫苗，應首先接種PCV13，首先接種PCV13可實現更高的免疫反應并持續至少1年。

關鍵詞：抗體滴度;13價肺炎球菌結合疫苗;調理吞噬活性

肺炎球菌疾病在中老年群體中具有高發趨勢，且感染相關死亡率與年齡呈正相關。老年人群通常合并基礎疾病，疾病會增加肺炎球菌易感性，導致發病率和死亡率進一步增加。目前常用的兩種預防肺炎球菌疾病的疫苗：23價肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）和13價肺炎球菌結合疫苗 （PCV13）。國家疾病預防與控制中心建議65歲以上免疫功能正常的成年人先接種PCV13，6-12 個月后接種PPSV23，同時還建議已接種一劑PPSV23的65歲以上成年人在≥ 1年后再接種一劑PCV13。本研究中的兩個隊列整合了PCV13和PPSV23的不同接種順序。隊列1包括60-64歲之前沒有接受過PPSV23人群;隊列2是70 歲及以上入組前接受過PPSV23接種大于5年。兩個隊列中受試對象均以不同的順序接種接種兩種疫苗，兩次接種間隔1年。收集第二次疫苗接種后1年通過調理吞噬活性 （OPA） 評估的免疫原性，評估抗體的持久性。

1研究人群和方法

共納入964名受試者（隊列1，n=519;隊列2，n=443），失訪2人。受試者以不同順序接種2劑PCV13或PPSV23疫苗。在最后一次接種疫苗后351-420天收集血液樣本。通過測量血清型特異性（OPA）平均滴度（GMT），評估接種疫苗1年后血清抗體水平。評估疫苗持久性和抗體反應。所有患者簽署知情同意，本研究通過倫理委員會審批。

本研究的樣本量基于之前兩個隊列中資源參與后續研究的潛在合格受試者的數量。約招募了1000名完成了2項研究中任一項的受試者并收集血液樣本。描述性分析全部免疫原性數據。對血清型特異性OPA滴度進行對數轉換。OPA GMT采用95%CI置信區間，構建各疫苗序列組第二次接種后1年的OPA GMT雙側 95% CI模型。第二次接種后1年疫苗序列組之間OPA GMT的比較基于GMT比值。此外，對第二次與第一次接種相同或不同疫苗序列組之間1年后的OPA GMT進行了類似的比較。構建幾何平均倍數上升 （GMFR） 和相應的兩側95%CI以評估第二次接種后1年4個時間點（第一次接種疫苗、第一次接種疫苗之前、第二次接種后、第二次接種前）。

2結果

1.接種第二劑后的OPA抗體滴度組間比較

未接種PPSV23的受試對象PCV13/PCV13接種組較PCV13/PPSV23序貫接種組OPA滴度在12種常見血清型中的3種血清型中相似或稍高。另外9種血清型中，PCV13/PPSV23序貫接種組OPA GMT高于PCV13/PCV13組。除了血清型5和14，PPSV23/PCV13的OPG GMT高于PCV13/PCV13。對于預先接種PPSV23的隊列2受試者，PCV13/PCV13疫苗接種后1年OPA GMT在12種血清型中的11種和血清型6A中均高于PPSV23/PCV13。與第一針接種PPSV23時相比，預先接種PCV13隨后序貫接種PCV13或PPSV23組OPA GMT更高，見表1。

3.未接種PPSV23人群中接種第2劑疫苗后效價評價

在所有血清型中，PCV13/PPSV23比PPSV23/PCV13值均大于1，表明PCV13/PPSV23組的GMT在數值上高于PPSV23/PCV13組。序貫接種PCV13/PPSV23后1年的OPA GMT在12種常見血清型中的10種和血清型 6A 中顯著高于PPSV23/PCV13組，見表2。

討 ?論

國家疾病預防與控制中心建議對之前未接種過肺炎球菌疫苗的65歲以上免疫功能正常的成年人連續接種 PCV13 和 PPSV23，首先接種 PCV13，然后在間隔超過1年之后再次接種PPSV23。這一推薦的疫苗順序是基于研究證明首先接種 PCV7 和 PCV13 時，對兩種疫苗共有的血清型有高免疫效價。本研究隊列1中，60-64歲未接受PPSV23的成年人以不同的順序接受 PCV13和PPSV23，兩次接種時間間隔為1年。初始PCV13的接種上調了血清型中的序貫PPSV23給藥的免疫反應。相比之下，對于所有血清型，初始 PPSV23劑量減少了對隨后施用PCV13的抗體反應。由于兩次接種之間的間隔時間相對較短，因此第二次接種 PCV13 （PCV13/PCV13） 或PPSV23 （PCV13/PPSV23） 后的抗體反應在大多數血清型中不劣于初始接種PCV13組，但沒有后續接種并沒有顯著改善結局。對于大多數常見血清型，接種疫苗之間3.5至4年的較長時間間隔表明，與初次接種PPSV23或PCV13后觀察到的抗體反應相比，PCV13/PPSV23組的抗體反應明顯更高。對第二劑PCV13的抗體反應與最初的 PCV13反應相當，且大多數血清型中明顯更高。因此，指南建議不論第一針接種PCV13或是PPSV23，更長的間隔（≥1年）可能會改善兩種疫苗對血清型的免疫反應。隊列2納入研究開始前≥ 5年接受 PPSV23 的≥ 70 歲成人接種了 PCV13 或 PPSV23。受試者在 1 年后接受了額外的 PCV13 劑量。對于大多數血清型，PCV13 給藥后的抗體反應明顯高于 PPSV23 給藥。此外，對第二劑 PCV13 的抗體反應導致與第一劑后相似的反應，表明接受第一劑 PCV13 不會對后續劑量的反應能力產生負面影響。相反，與初始 PCV13 劑量相比，所有 13 種血清型在 PPSV23 后接種 PCV13 的反應顯著降低，表明 PPSV23 減弱了對后續 PCV13 疫苗接種的反應[3]。在目前的分析中，正如預期的那樣，第二次疫苗接種后1年的抗體水平較第一次接種后1個月和第二次接種后 1個月觀察到的峰值水平下降。在兩項隊列中，大多數血清型在隊列2較隊列1 抗體水平相似或更高。3種治療序列之間抗體水平的比較顯示，幾乎所有血清型中，首先接受 PCV13（PCV13/PCV13 和 PCV13/PPSV23）的成年人在數值上高于首先接受 PPSV23的成年人（PPSV23/PCV13）。

目前的分析表明，第一劑疫苗對第二劑疫苗反應的影響持續存在。隊列2從未接種過PPSV23的樣本研究表明，PCV13不會削弱對后續PPSV23疫苗接種的抗體反應，反而會提高對PPSV23的抗體反應，改善至少會持續1年。相比之下，PPSV23對后續接種PCV13的負面影響也至少持續1年。未接受PPSV23 組，第二次接種疫苗后1個月PCV13的抗體反應并沒有增強。序貫接種間隔過短可能是其原因。在肺炎球菌結合疫苗和 PPSV23 疫苗劑量之間使用 3 個月至 1 年的間隔時，缺乏一致的加強反應。第二劑PCV13與疫苗接種之間的較長時間間隔為3.5至 4年。研究表明疫苗接種之間的時間間隔對于獲得結合疫苗的最佳免疫學效果可能是關鍵的。本研究中1年后的 PCV13 OPA反應表明第二次劑量誘導了持久的反應。同樣，在既往接種PPSV23的人群中，OPA反應顯示在第二次接種疫苗后1個月觀察到的增強反應的持久性。綜上，在未曾接種PPSV23和既往接種PPSV23大于5年的人群中，如果同時接種兩種疫苗，則應首先接種 PCV13。首次接種PCV13可獲得更高的免疫反應，并且在接種疫苗序列后至少持續1年的免疫力。

參考文獻：

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