比較激素聯(lián)合來(lái)氟米特與其他免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病的網(wǎng)狀meta分析

饒思捷 李云云 關(guān)揚(yáng)婷 沈清

[摘要]目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)激素聯(lián)合來(lái)氟米特與其他免疫抑制劑比較治療特發(fā)性膜性腎病的療效。方法計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括從建庫(kù)至2021年3月31日發(fā)表的與激素聯(lián)合來(lái)氟米特治療特發(fā)性膜性腎病有關(guān)的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)納入文獻(xiàn)采用WinBugs 14.3和 Stata 15.0軟件進(jìn)行網(wǎng)狀 meta 分析。結(jié)果共納入27個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括1641例患者。網(wǎng)狀 meta 分析顯示：在均聯(lián)合激素的基礎(chǔ)上，隨訪至6個(gè)月的完全緩解率，來(lái)氟米特聯(lián)合環(huán)孢素高于環(huán)磷酰胺[OR=3.06，95%CI （1.14，8.22），P=0.006];他克莫司高于來(lái)氟米特[OR=2.47，95%CI （1.31，4.64），P=0.016]或環(huán)磷酰胺[OR=2.92，95%CI （1.65，5.14），P=0.010]。累積排序概率曲線下面積（ SUCRA ）顯示：來(lái)氟米特聯(lián)合環(huán)孢素（SUCRA=82.5）的療效最佳;總緩解率方面，他克莫司高于來(lái)氟米特[OR=2.26，95%CI （1.27，4.00），P=0.030]，他克莫司或來(lái)氟米特聯(lián)合環(huán)孢素均高于環(huán)磷酰胺[OR=2.46，95%CI （1.45，4.19），P=0.012; OR=3.69，95%CI （1.49，9.15），P=0.003];來(lái)氟米特聯(lián)合環(huán)孢素療效最佳（SUCRA=92.3）。在不良反應(yīng)方面，他克莫司發(fā)生肝酶異常（SUCRA=83.2）和白細(xì)胞減少（SUCRA=97.3）的風(fēng)險(xiǎn)最低，來(lái)氟米特最不易出現(xiàn)消化道反應(yīng)（ SUCRA=76.6）。結(jié)論在聯(lián)合激素治療特發(fā)性膜性腎病的基礎(chǔ)上，來(lái)氟米特的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺;來(lái)氟米特聯(lián)合環(huán)孢素在短期內(nèi)的療效與他克莫司不相上下，且均優(yōu)于單獨(dú)使用來(lái)氟米特或環(huán)磷酰胺，其長(zhǎng)期療效未來(lái)仍需更多高質(zhì)量研究予以探究。

[關(guān)鍵詞]激素;來(lái)氟米特;特發(fā)性膜性腎病;網(wǎng)狀 meta 分析

[中圖分類號(hào)] R692? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2021）24-0042-07

Reticular meta-analysis in comparing hormone combined with leflunomide and other immunosuppressants in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

RAO? Sijie1????? LI? Yunyun2????? GUAN? Yangting1????? SHEN? Qing1

1. Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China;2. Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 402160， China

[Abstract] Obj e ctiveT o sys tematically evaluate the therapeutic efficacy of hormone com bined with leflunomide compared with other immunosuppressants in the treatment of idiopathic membranous neph r opathy .Methods? T he Chines e and Englis h databas es wer e s ear ched by com puter ， inclu ding the randomized controlled research related to hormone combined with? leflunomide in the treatment of idiopathic membranous nephropathy published from the establishment of the database to March 31， 2021. The included literatures were performed by reticular meta -analysis by using WinBugs 14.3 and Stata 15.0 software . Results A total of 27 randomized controlled trials were fitted in， including 1641 patients . Reticular meta - analys is s howed that on the bas is of all com binedhormones ， the complete rem is s ion rate of leflunomide combined with cyclosporine was higher than that of cyclophosphamide （ OR=3.06， 95%CI[1.14， 8.22]， P=0.006）. Tacrolimus was higher than leflunomide （ OR=2.47， 95%CI[1.31， 4.64]， P =0.016） or cyclophosphamide （ OR =2.92，95% CI[1.65， 5.14]， P =0.010）. The area under cumulative ranking probability curve （SUCRA） showed that leflunomide combined with cyclosporine （SUCRA=82.5） had the best therapeutic efficacy . In terms of total remission rate， tacrolimus was higher than leflunomide （OR=2.26， 95%CI[1.27，4.00]， P=0.030）; Tacrolimus or leflunomide combined with cyclosporine are higher thancyclophosphamide（OR=2.46，95%CI[1.45， 4.19]，P=0.012; OR=3.69，95%CI[1.49， 9.15]， P=0.003）.Leflunomidecombined with cyclosporine had the best therapeutic? efficacy （SUCRA=92.3）.In terms of adverse reactions， tacrolimus had the lowest risk of liver enzyme abnormality （SUCRA=83.2） and leukopenia （SUCRA=97.3）， and leflunomide was the least prone to gastrointestinal reactions （SUCRA=76.6）. Conclusion On the basis of combined hormone therapy for idiopathic membranous nephropathy， leflunomide is more effective than cyclophosphamide . The short -term therapeutic efficacy of leflunomide combined with cyclosporine is comparable to that of tacrolimus， and they are both superior to that of leflunomide or cyclophosphamide alone . The long-term therapeutic efficacy of leflunomide combined with cyclosporine still needs more high- quality research in the future .

[Key words] Hormones; Leflunomide; Idiopathic membranous nephropathy; Reticular meta-analysis

特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是一種自身免疫性疾病，可累及腎臟足細(xì)胞[1]。IMN 病情復(fù)雜，多數(shù)患者會(huì)發(fā)展為難治性腎病甚至終末期腎病，因此其治療藥物的選擇至關(guān)重要[2]。 KDIGO 指南（Kidney Disease Global Outcomes）推薦對(duì)可能進(jìn)展至終末期腎臟病的高風(fēng)險(xiǎn)病人實(shí)施激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，經(jīng)典方案為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX），鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNIs），包含他克莫司和環(huán)孢素 A，可作為替代選擇[3]。而在臨床實(shí)踐中，CTX 聯(lián)合激素存在較高的不良反應(yīng)事件發(fā)生率，如感染、骨髓抑制、惡性腫瘤等;他克莫司（Tac）短期誘導(dǎo)緩解率高于 CTX，但長(zhǎng)期維持治療有發(fā)生高血壓、糖尿病的潛在風(fēng)險(xiǎn)且復(fù)發(fā)率高[1，4]。研究表明，來(lái)氟米特（LEF）可通過(guò)抑制自身抗體及炎癥因子的產(chǎn)生保護(hù)足細(xì)胞、降低血尿蛋白尿，達(dá)到治療緩解效果[3，5]。有 meta 分析顯示， LEF 治療效果不亞于 CTX，且不易發(fā)生骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)[6-7]，然而納入的研究數(shù)量少，而后又有更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?RCT 陸續(xù)發(fā)表。因而，本研究是在總結(jié)最新研究的基礎(chǔ)上，采用貝葉斯法評(píng)價(jià) LEF 與其他免疫抑制劑比較治療 IMN 的療效，為今后臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1檢索策略

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括英文（Embase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science）和中文數(shù)據(jù)庫(kù)（中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、CBM、維普），檢索在聯(lián)合激素前提下，與 LEF 治療 IMN 有關(guān)的臨床研究。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)并結(jié)合主題詞和自由詞調(diào)整檢索策略。中文檢索詞包括激素、來(lái)氟米特、特發(fā)性膜性腎病、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文關(guān)鍵詞采用中文檢索詞對(duì)應(yīng)的英文。檢索日期為建庫(kù)至2021年3月31日。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型為 RCT;②研究對(duì)象：經(jīng)腎活檢診斷為膜性腎病后排除肝炎、腫瘤等繼發(fā)因素，經(jīng)臨床診斷為 IMN;③干預(yù)措施：在聯(lián)合激素和支持治療的基礎(chǔ)上，各組使用不同免疫抑制劑（包括 LEF、CsA、CTX 和 Tac）;④測(cè)定指標(biāo)包括主要結(jié)局指標(biāo)（完全緩解率 CR 和總緩解率 TR）和次要結(jié)局指標(biāo)（發(fā)生肝酶異常、白細(xì)胞減少和消化道反應(yīng)）。

1.3文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)綜述、摘要、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究;

②未提供明確測(cè)定指標(biāo)數(shù)據(jù)或信息不完整的研究;

③隨訪時(shí)間<6個(gè)月的文獻(xiàn)，④若出現(xiàn)報(bào)告數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選擇最全面的研究;⑤Jadad評(píng)分<3分。

1.4納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括：作者，發(fā)表年份，納入對(duì)象的基線資料（如樣本量、年齡、性別、采取的干預(yù)措施等）。根據(jù) Cochrane Handbook 推薦的 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 Stata 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖，效應(yīng)量由比值比 OR 及其95%CI 衡量。網(wǎng)狀 meta 分析采用Wingbugs 14.3在貝葉斯分析框架下執(zhí)行，每個(gè)模型采用3條馬爾科夫鏈設(shè)定初始值，迭代次數(shù)設(shè)置為100000次，采用前25000次退火消除初值的影響。使用節(jié)點(diǎn)拆分法來(lái)測(cè)試不一致性，若ns.P>0.05，則認(rèn)為模型中直接和混合比較結(jié)果一致。將Winbugs結(jié)果導(dǎo)入 Stata 15.0繪制倒三角圖和累積曲線下面積（SUCRA），干預(yù)措施的 SUCRA 值越大，提示該類型方案療效越好或發(fā)生不良反應(yīng)可能性更小。最后繪制漏斗圖判斷有無(wú)發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

最初從電子數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索2462篇相關(guān)文章，在初篩排除重復(fù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等共計(jì)2081篇文章后，對(duì)全文進(jìn)行調(diào)閱審查排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文章，最終納入27篇[8-34]RCT。見(jiàn)圖1。

2.2納入的研究基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的27篇 RCT 包括中文20篇、英文7篇，包括1641例 IMN 患者。納入研究的基本特征及Jadad評(píng)分見(jiàn)表1，共涉及四種治療方案：LEF、LEF+CsA、Tac、CTX。四種治療方案的網(wǎng)狀關(guān)系見(jiàn)圖2。

2.3網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

2.3.1緩解率隨訪6個(gè)月LEF+CsA組的完全緩解率（CR6）高于 CTX 組;Tac 組高于 LEF 組或 CTX 組;四種干預(yù)措施的療效根據(jù) SUCRA 由優(yōu)到劣排序?yàn)椋篖EF+CsA、Tac、LEF、CTX。隨訪6個(gè)月 Tac 組和LEF+CsA組的總緩解率（TR6）高于 LEF 組或 CTX 組;四種干預(yù)措施的療效由優(yōu)到劣排序?yàn)椋篖EF+CsA、Tac、LEF、CTX。隨訪12個(gè)月的完全緩解率（CR12）和總緩解率（TR12）在各治療組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。不同干預(yù)措施療效及安全性的 SUCRA 值見(jiàn)表3。

2.3.2不良反應(yīng)①在均聯(lián)合激素的前提下，CTX 組發(fā)生肝酶異常的概率高于 Tac 組;四種治療方案發(fā)生肝酶異常的概率根據(jù) SUCRA 由低到高排序?yàn)椋?Tac、LEF+CsA、LEF、CTX。②CTX 組發(fā)生白細(xì)胞減少的概率高于 LEF 組或 Tac 組;其概率由低到高排序?yàn)椋?Tac、LEF、LEF+CsA、CTX。③ CTX 組發(fā)生消化道反應(yīng)的概率高于 LEF 組;其概率由低到高排序?yàn)椋?LEF、Tac、CTX。

2.3.3一致性檢驗(yàn)及發(fā)表偏倚一致性模型顯示，除外消化道反應(yīng)組，其余組直接與間接比較結(jié)果ns.P>0.05，提示一致性良好，見(jiàn)表2。除外 CR6和 CR12外，其余研究基本均勻分布在垂直線兩側(cè)，提示沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3。

3討論

IMN 由于其多變的自然病程和預(yù)后，在免疫抑制方案的選擇上一直存在爭(zhēng)議。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有不少研究認(rèn)為 LEF 是治療 IMN 很有潛力的藥物[7];但目前對(duì)于包含 LEF 的兩種以上治療方案的優(yōu)劣比較并沒(méi)有確切證據(jù)。基于此，本研究采用網(wǎng)狀元分析方法來(lái)彌補(bǔ)傳統(tǒng)分析的不足。結(jié)果表明，在激素聯(lián)合支持治療的基礎(chǔ)上，隨訪6個(gè)月LEF+CsA的完全緩解率和總緩解率均高于單獨(dú)使用 CTX 或 LEF;在總緩解率方面，LEF+CsA療效與 Tac 相當(dāng)。但隨訪12個(gè)月，Tac 或LEF+CsA未體現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。在安全性方面，LEF 發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)概率最低。本研究結(jié)果提示，激素聯(lián)合 LEF 及CsA的小劑量多靶點(diǎn)治療方案在6個(gè)月時(shí)的療效高于傳統(tǒng)治療方案，而此方案發(fā)生肝酶異常和白細(xì)胞減少的概率僅次于 Tac，這與李俊葉[20]的研究結(jié)果一致。

LEF 是一種低毒性的異噁唑類免疫調(diào)節(jié)藥物，主要通過(guò)抑制二氫葉酸脫氫酶和酪氨酸激酶的活性來(lái)控制自身免疫性疾病的進(jìn)展，通過(guò)阻止 T、B 淋巴細(xì)胞的增殖和活化，阻斷免疫產(chǎn)物及復(fù)合物的生成及其在腎小球的沉積[35]。CsA屬于 CNIs，免疫抑制效力較強(qiáng)，可直接保護(hù)腎小球?yàn)V過(guò)屏障的穩(wěn)定性而降低蛋白尿，早期通過(guò)遏制白介素-2基因轉(zhuǎn)錄，選擇性抑制 T 淋巴細(xì)胞及依賴 T 輔助細(xì)胞的 B 淋巴細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散[36];但其大劑量使用存在腎毒性等較多副作用，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)血藥濃度，且價(jià)格昂貴，維持治療困難[37]。近年來(lái)小劑量多藥聯(lián)合治療腎病綜合征是一個(gè)研究熱點(diǎn)，本研究結(jié)果顯示：激素聯(lián)合 LEF 及CsA小劑量多靶點(diǎn)治療 IMN 是一種很有潛力的方案，其機(jī)制可能是：① LEF 和CsA作用于不同的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)，協(xié)同從多靶點(diǎn)阻斷炎癥因子破壞腎臟組織，減輕免疫復(fù)合物的沉積，改善尿蛋白水平;②多藥聯(lián)合作用于多個(gè)靶點(diǎn)，使患者不易產(chǎn)生耐藥性;③減輕激素、CsA等藥物的劑量可以減少藥物累積劑量帶來(lái)的不良反應(yīng)[38]，提高患者的臨床依從性;④CsA降低蛋白尿的同時(shí)對(duì)腎臟足細(xì)胞有直接保護(hù)作用，可減少腎臟的損傷。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，LEF 聯(lián)合激素治療 IMN 比 CTX 療效和安全性更高，這與 Guo 等[34]研究結(jié)果一致，提示當(dāng)患者有肝功及造血功能異常、胃腸道基礎(chǔ)疾病而不能耐受 CTX 時(shí)，可考慮使用 LEF。

本研究存在以下局限性：①納入與 LEF 有關(guān)的 RCT 多為國(guó)內(nèi)研究，可能存在選擇偏倚;②不同研究的納入對(duì)象、藥物干預(yù)方案及結(jié)局指標(biāo)定義標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，可能會(huì)使研究結(jié)果存在異質(zhì)性;③大多數(shù)研究未報(bào)道盲法和分配隱藏的方法，可能產(chǎn)生信息偏倚;④部分結(jié)局指標(biāo)無(wú)法進(jìn)行直接和間接比較結(jié)果的不一致性檢驗(yàn)，影響結(jié)論準(zhǔn)確性。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，在聯(lián)合激素治療基礎(chǔ)上， LEF 治療 IMN 的療效優(yōu)于 CTX; LEF 聯(lián)合CsA是一種很有前途的替代治療方案，其潛力未來(lái)仍需更多高質(zhì)量研究予以探究。

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（收稿日期：2021-07-20）