恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a 治療e-抗原陽性慢性乙型肝炎的療效評價

蔣桂華 姜春梅 張儉

[摘要]目的探討 e-抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎采用恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a 治療的療效。方法回顧性分析2018年12月至2020年1月于深圳市龍華區人民醫院感染科門診和住院的 e-抗原陽性慢性乙型肝炎患者80例，根據用藥將其分成單藥組（ n=40）與聯合組（ n=40），前者采用恩替卡韋分散片治療，后者聯合聚乙二醇干擾素α-2a 治療，比較兩組患者治療效果、血清學及病毒學應答率，比較兩組患者治療前后的肝功能指標變化情況，記錄兩組患者出現的不良反應。結果兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（ P >0.05）;兩組 HBV DNA 轉陰率比較，差異無統計學意義（ P >0.05），聯合組HBeAg轉陰率及HBeAg轉換率高于單藥組，差異有統計學意義（ P <0.05）;治療前，兩組患者的肝功能指標比較，差異無統計學意義（P >0.05）;治療后，兩組 ALT、AST 及 TBIL 等指標均低于治療前，差異有統計學意義（ P <0.05），但組間比較差異無統計學意義（ P >0.05）;患者用藥12周，聯合組不良反應發生率均高于單藥組，差異有統計學意義（P <0.05）;用藥48周，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ P >0.05）。結論 e-抗原陽性慢性乙型肝炎采用恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a 治療較單一恩替卡韋治療效果相同，均可改善患者肝功能，然而聯合治療患者HBeAg轉陰率及HBeAg轉換率更高，但其不良反應發生率更高。

[關鍵詞] HBeAg陽性;慢性乙型肝炎;恩替卡韋;聚乙二醇干擾素α-2a

[中圖分類號] R512.6+2? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2021）24-0093-04

Evaluation of the efficacy of entecavir combined with polyethylene glycol interferonα-2a in the treatment of chronic hepatitis B with positive e-antigen

JIANG? Guihua??? JIANG? Chunmei??? ZHANG? Jian

Shenzhen Longhua People's Hospital， Guangdong， Shenzhen 518110， China

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of entecavir combined with polyethylene glycol interferon α-2a in the treatment of chronic hepatitis B with positive e-antigen （HBeAg）. Methods A retrospective analysis was conducted to collect 80 patients with HBeAg-positive from the Outpatient and Inpatient Department of Infectious Diseases Department of Shenzhen Longhua People's Hospital from December 2018 to January 2020. They were divided into the single drug group （n=40） and the combined group （n=40）. The single drug group was treated with entecavir dispersible tablets， while the combined group was treated with polyethylene glycol interferon α-2a on the basis of the single drug group. The therapeutic effect， serological and virological response rates of the two groups were compared， and the changes of liver function indexes before and after treatment were compared， and the adverse reactions of the two groups were recorded. Results There was no significant difference in the total effective rate between the two groups （P >0.05）. There was no significant difference in HBV DNA negative conversion rate between the two groups （P >0.05）， but the HBeAg negative conversion rate and HBeAg conversion rate in the combined group were higher than those in the single drug group， with statistically significant differences （P <0.05）. Before treatment， there was no significant difference in liver function between the two groups （P >0.05）. After treatment， the indexes of ALT， AST and TBIL in the two groups were lower than those before treatment， with statistically significant differences （P <0.05）， but there was no significant difference between the two groups （P >0.05）. After 12 weeks of treatment， the incidence of adverse reactions in the combined group was higher than that in the single drug group， with statistically significant difference （P <0.05）. After 48 weeks， there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P >0.05）. Conclusion Entecavir combined with polyethylene glycol interferon α-2ain the treatment of HBeAg-positive has the same effect as entecavir alone， and both can improve the liver function of patients. However， the HBeAg negative conversion rate and HBeAg conversion rate are higher in patients with combined treatment， but with higher incidence of adverse reactions.

[Key words] HBeAg-positive; Chronic hepatitis B; Entecavir; polyethylene glycol interferon α-2a

慢性乙型肝炎是目前世界上極為常見的傳染病之一，其主要由乙肝病毒傳播引起，使得肝臟發生病變，對其健康危害大。據有效數據調查顯示，全世界肝癌患者約一半在中國，而80%以上與乙肝病毒感染相關[1]。抗病毒治療是疾病治療的關鍵，臨床常采用干擾素α及核苷（酸）類似物兩種藥物抗病毒，恩替卡韋是核苷（酸）類似物藥物的代表，其具有較高的病毒學應答，且耐藥率低，耐受性好，被臨床指南推薦為一線用藥，但需要長期治療，停藥后易復發。聚乙二醇干擾素α-2a 可迅速降低乙肝病毒的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid of hepatitis B virus，HBV DNA），廣受好評。鄭志恒等[2]認為聯合用藥可取得良好的治療效果。鑒于此，本研究選取80例 e-抗原陽性慢性乙型肝炎患者，探討恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a 治療的效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2018年12月至2020年1月于深圳市龍華區人民醫院感染科門診和住院的 e-抗原陽性慢性乙型肝炎患者80例，患者均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年）》[3]中 e-抗原陽性慢性乙型肝炎的診斷標準。納入標準：①符合慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）的診斷標準，僅服用過恩替卡韋（entecavir， ETV）抗病毒治療，未服用過其他任何 NAs 抗病毒藥物，未使用過干擾素及其他免疫調節藥物;②服用 ETV 未發生HBeAg清除，即仍為“大三陽”，谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT）≤10×ULN，血清總膽紅素<2×ULN;③年齡18～65歲;④知情同意下有意愿在醫院隨訪者。排除標準：①重疊 HAV、HCV、 HDV、HEV、HIV 感染者;②有酒精性、藥物性、自身免疫性等其他原因明確的肝炎，或確診肝硬化、肝癌、失代償性肝病患者;③妊娠或哺乳期婦女，短期內有生育計劃的患者;④合并有其他重要器官病變，如甲狀腺疾病、高血壓病、冠心病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、糖尿病、腫瘤等，有精神病史，如抑郁癥、躁狂癥等，未能控制的癲癇等疾病的患者;⑤對干擾素α（interferon alpha， IFNα）過敏者，有 IFNα治療禁忌證患者;⑥治療前中性粒細胞計數<1.5×109/L 和（或）血小板計數<90×109/L。根據用藥不同分為兩組，每組各40例。單藥組男∶女為26∶14;年齡20～65歲，平均（42.58±5.11）歲;病程2 ～10年，平均（5.23±1.56）年。聯合組男∶女為25∶15;年齡22～63歲，平均（41.89±5.08）歲;病程2～9年，平均（5.16±1.50）年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2方法

單藥組：睡前繼續口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業集團，國藥準字 H20100019，規格：0.5 mg），服藥頻率為每日1次，服藥劑量為每次0.5 mg。

聯合組：除繼續服用恩替卡韋分散片外，同時加用聚乙二醇干擾素α-2a（F.Hoffmann-La Roche Ltd，國藥準字 J20120074，規格：180?g/0.5 ml/支），采取皮下注射的方式，劑量為180?g/次，每周1次。兩組患者均治療48周。

1.3觀察指標及評價標準

①參照《病毒性肝炎防治方案》[4]中相關標準判斷患者治療效果，其中顯效指患者各項癥狀消失，HBeAg轉陰，HBV DNA 和 ALT 恢復正常;有效指患者臨床癥狀消失，HBeAg未轉陰或轉陰后又轉陽， HBV DNA 轉陰，ALT 恢復正常;無效指患者未達到上述診斷標準。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%，于用藥48周后觀察。②采用聚合酶鏈反應—熒光探針法檢測 HBV DNA 定量水平， HBV DNA 轉陰率=HBV DNA 轉換例數/該組總例數×100%，HBV DNA <500 IU/ml 表示結果為陰性;抽取患者靜脈血，采用化學發光法檢測患者HBeAg，采用安圖 A2000全自動化學發光測定儀，采用其配套試劑盒， HBsAg 線性范圍為0～250 IU/ml;同時，記錄 HBsAg 轉陰率，標準為 HBsAg <0.05 IU/ml;HBeAg轉換率=發生HBeAg轉換例數/該組總例數×100%，HBeAg轉換指HBeAg消失HBeAb產生，于用藥48周后觀察。③治療前及治療結束時，采用美國雅培 C16000全自動生化分析儀檢測患者治療前后 ALT （參考區間0～ 50 U/L）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase， AST，參考區間0 ～40 U/L）及總膽紅素（total bilirubin， TBIL，參考區間3.4～17.1?mol/L）等肝功能指標，于用藥48周后觀察。④記錄兩組患者出現的不良反應，如乏力、類流感綜合征、骨髓抑制等。分別于用藥12、

48周時觀察不良反應。

1.4統計學處理

所有數據均通過 SPSS 19.0統計學軟件進行統計處理。計量資料以（ x ±s）表示，采用 t 檢驗，計數資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗，P <0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者治療效果比較

兩組治療總有效率比較，差異無統計學意義（ P >0.05），見表1。

2.2兩組患者血清學及病毒學應答率比較

兩組 HBV DNA 轉陰率比較，差異無統計學意義（ P >0.05），聯合組HBeAg轉陰率及HBeAg轉換率高于單藥組，差異有統計學意義（P <0.05），見表2。

2.3兩組患者治療前后肝功能檢測結果比較

治療前，兩組患者的肝功能指標比較，差異無統計學意義（ P >0.05）;治療后，兩組 ALT、AST 及 TBIL 等指標均低于治療前，差異有統計學意義（ P <0.05），但組間比較差異無統計學意義（P >0.05），見表3。

2.4兩組患者用藥期間出現的不良反應比較

患者用藥12周，聯合組不良反應發生率均高于單藥組，差異有統計學意義（ P <0.05）;用藥48周，兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（ P >0.05），見表4。

3討論

慢性乙型肝炎可發展為肝硬化，甚至肝癌，隨著乙肝疫苗的出現及篩查力度的加大，HBsAg 檢出率明顯下降，但我國每年仍有9300萬乙肝病毒感染者及2000萬慢性乙型肝炎患者，且每年死于乙肝病毒感染的肝臟疾病患者人數達65萬。該種疾病給家庭及社會帶來沉重負擔，疾病的預防及治療是臨床的艱巨任務[3-4]。臨床研究顯示，慢性乙型肝炎患者治愈的基礎是 HBV DNA 和HBeAg轉陰及HBeAg血清學得以轉換，促使患者能盡早停藥，以減少療程延長后耐藥性增強的風險。而歐美肝病研究機構認為，要實現血清學及病毒學應答率的提升，實現疾病的治愈，重點在于激活機體免疫功能[5-6]。

恩替卡韋是一種環戊酰鳥苷酸類似物，是指南推薦的治療慢性乙型肝炎的一線用藥，其可干擾病毒的核苷酸代謝，抑制病毒復制，在體內生成磷酸化，抑制 HBV DNA 聚合酶作用下產生的三磷酸核苷類似物，與三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，使得 HBV 多聚酶的活性受到抑制，進而抑制病毒的復制，其具有高效耐藥的特點[7]，但長遠來看，隨著用藥時間的延長，該種藥物的抗病毒作用會減弱。聚乙二醇干擾素α-2a 可誘導機體細胞產生細胞因子，使得特異性 T 細胞功能得以提升，其通過 Janus 激酶信號轉導及轉錄激活因子信號轉導通路產生多種抗病毒蛋白，抑制乙肝病毒的復制及轉錄[8-10]。由于乙肝病毒進入肝細胞后，免疫系統可控制其感染，因此，疾病的治療越來越強調免疫調節治療。聚乙二醇干擾素α-2a 可干擾病毒復制，改善經過恩替卡韋治療后患者的免疫功能，使得患者的免疫功能得以激活，對病毒展開主動進攻[11-13]。本研究結果顯示，兩組治療效果相當，但聯合組HBeAg轉陰率及HBeAg轉換率更高，可見恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a 通過調節患者免疫功能發揮良好的抗病毒效果。沈肖紅[14]的研究結果顯示，觀察組的 HBsAg 和HBeAg轉陰率均高于對照組，與本研究結果一致。該學者的研究結果顯示，觀察組治療后 ALT、AST、TBIL 及 GGT 指標均低于對照組，曲燕燕等[15]研究顯示，治療后8周兩組患者 ALT 水平均得以降低，且試驗組較對照組低，而本研究結果顯示，兩組患者治療后肝功能指標均得以下降，但組間比較差異無統計學意義，且早期聯合組不良反應嚴重，后期兩組不良反應比較，差異無統計學意義，可見聯合用藥在保證藥效的基礎上，安全性也有所保障。聚乙二醇干擾素α-2a 可通過血液進入肝組織，在肝臟維持較高濃度，使得藥物的抗病毒活性提升，且不易反彈，最大限度抑制或消除乙肝病毒，減輕肝細胞炎癥壞死，抑制疾病發展，防止肝硬化、肝癌及并發癥發生。由于本試驗患者例數較少，要得到更科學權威的研究結果，可能還需進一步擴大樣本數據進行更深入的研究。

綜上所述，e-抗原陽性慢性乙型肝炎采用恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a 治療較單一恩替卡韋治療效果相同，均可改善患者肝功能，然而聯合治療患者HBeAg轉陰率及HBeAg轉換率更高，但其不良反應發生率更高。

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（收稿日期：2021-05-12）